Ce foie est l'organe le plus complexe jamais créé en laboratoire

La masse de chair ressemble fortement à un foie humain, cet organe vital dont les fonctions couvrent, entre autres, l'aide à la digestion et le filtrage du sang. Cependant, celui-ci ne provient pas d'un être humain mais plutôt du travail des scientifiques qui l'ont fabriqué à partir de cellules humaines, donnant naissance à l'organe le plus complexe jamais créé en laboratoire.

En outre, comme ils le rapportent dans la revue Cell Metabolism, les chercheurs avaient une idée bien précise en tête : rendre ce foie malade.

L'augmentation du nombre de cas d'obésité s'accompagne d'un nombre toujours plus grand de personnes atteintes de stéatose hépatique non alcoolique, une accumulation de graisse dans les cellules hépatiques qui entraîne parfois la défaillance de l'organe. Ne serait-ce qu'aux États-Unis, on dénombre entre 80 et 100 millions d'individus atteints par cette maladie mais son processus de progression reste trouble.

Même si les animaux ont joué un rôle crucial dans l'élargissement de nos connaissances sur les facteurs génétiques à l'origine d'une foule de maladies, le fossé entre la biologie d'une souris et celle de l'Homme reste énorme. Cette étude de preuve de concept met en évidence l'intérêt des mini-foies pour l'analyse de la progression des maladies, les tests de traitement et l'approfondissement de notre compréhension des fonctions et dysfonctions basiques de cet organe.

« C'est une façon plutôt intelligente d'essayer de créer un tissu fonctionnel pour modéliser une maladie du foie, mais de manière spécifique à l'Homme, » commente Joe Segal, chercheur spécialiste du foie à l'université de Californie à San Francisco, non impliqué dans l'étude.

« Je pense que c'est l'avenir : être capable de synthétiser et de fabriquer des foies humains pour ensuite manipuler librement leur génome afin de reproduire des maladies et d'étudier leur biologie, » explique Alejandro Soto-Gutierrez , auteur principal de l'étude rattaché à l'école de médecine de l'université de Pittsburgh.

RECETTE DU FOIE

Généralement appelés organoïdes, ces organes de poche sont de plus en plus courant ; les scientifiques ont ainsi produit des versions réduites de cerveaux, d'estomacs, d'œsophages et bien plus. En majeure partie, ces organes fabriqués in-vitro sont minuscules et se composent de groupements de cellules dont la taille varie de quelques centaines de microns à quelques millimètres. Bien que ces organoïdes aient révolutionné les recherches biologique et médicale, ils ont une fonction limitée : imiter le comportement des organes de façon très simpliste.

En revanche, pour les mini-foies de cette dernière étude, les scientifiques espéraient reproduire davantage la complexité d'un organe de taille réelle et ont ainsi fabriqué un foie dont la longueur dépasse les 5 cm. Pour cela, Soto-Gutierrez et ses collègues ont prélevé des cellules épidermiques humaines et ont introduit une importante modification dans leur génome afin que l'ajout d'une simple goutte de substance chimique puisse leur permettre de réduire l'activité d'un gène précis.

Leur cible était le gène SIRT1 qui, d'après les études menées sur des animaux, joue un rôle majeur dans l'accumulation des graisses au sein du foie. Les chercheurs ont ensuite reprogrammé les cellules épidermiques pour en faire des cellules souches pluripotentes induites, un type de cellule capable de se différencier en n'importe quelle cellule du corps humain. Ici, les scientifiques ont donc fait en sorte que ces cellules évoluent en cellules hépatiques.

Cependant, un amas de cellules dans une boîte de pétri est encore loin d'être un organe complet. Pour pallier ce problème et donner au foie la forme qu'on lui connaît, les scientifiques avaient besoin d'une structure qu'ils ont trouvée chez le rat.

Comme l'ont montré de précédents travaux, le nettoyage d'un foie de rat à l'aide d'un certain type de détergent permet d'éliminer les tissus propres au rongeur pour finalement ne garder qu'une ossature de foie translucide en collagène. Cette méthode apporte à la fois une structure et les signaux nécessaires à l'entretien et au développement des tissus, explique le chercheur de la Wake Forest School of Medicine, Shay Soker, qui n'a pas pris part à l'étude mais a déjà réalisé des travaux similaires de développement d'organoïdes hépatiques humains.

« C'est là que se trouve toute la beauté de cette étude par rapport aux autres travaux déjà publiés dont les systèmes étaient sans armature, sans matrice extracellulaire  » précise-t-il.

Les chercheurs ont par la suite introduit leurs cellules hépatiques modifiées dans la structure transparente en compagnie d'autres types de cellules que l'on retrouve habituellement dans le foie humain comme des cellules immunitaires appelées macrophages et une cellule de soutien du tissu répondant au doux nom de fibroblaste. Trois ou quatre jours plus tard, le mini-foie commençait à prendre forme.

Enfin, avec l'ajout d'une goutte de produit permettant de supprimer l'activité de SIRT1, les chercheurs ont introduit la maladie et en à peine 24 heures le foie a commencé à s'engraisser.

« On pouvait vraiment voir la maladie s'installer, » raconte Soto-Gutierrez.

UN PETIT FOIE POUR DE GRANDS ESPOIRS

Dans leur état final, les mini-foies ressemblent à s'y méprendre aux foies humains malades, notamment en ce qui concerne les types de graisses collectés. Fait encore plus intéressant, poursuit Soto-Gutierrez, leurs fonctions comparables : les mini-foies présentaient 41 des 50 voies métaboliques trouvées dans un foie humain malade.

« C'est ce qui m'amène à penser qu'il est possible de reproduire des maladies et des fonctions in vitro grâce aux cellules souches et aux mini-foies, » déclare Soto-Gutierrez.

Les chercheurs espèrent que leurs travaux permettront de résoudre l'un des plus grands problèmes rencontré par la médecine face à la stéatose hépatique non alcoolique : son diagnostic précoce. À l'heure actuelle, ce diagnostic nécessite une biopsie, une procédure invasive rarement pratiquée sans raison. En étudiant la progression de la maladie dans le mini-foie, les chercheurs pourraient identifier de nouveaux marqueurs plus facilement testables.

Reste que le système n'est pas parfait. Par exemple, la complexité de la maladie étudiée ne se limite pas au blocage de l'expression d'un seul gène, admet Soto-Gutierrez. Par ailleurs, les chercheurs ne savent pas précisément si les cellules du foie développé en laboratoire fonctionnent exactement comme celles d'une personne réelle. C'est là le principal défi de tout organe créé in vitro, ajoute Segal.

« Il est toujours très difficile de créer une réplique parfaite de l'environnement hépatique humain in vivo, » explique-t-il.

Quoi qu'il en soit, cette dernière étude offre un espoir certain pour l'étude future de nombreuses maladies et peut-être même, un jour, la création en laboratoire d'un foie humain à taille réelle en vue d'une greffe. De nos jours, la plupart des receveurs d'organes doivent suivre un traitement censé empêcher le rejet des tissus étrangers mais si les médecins étaient un jour capables de créer des organes en laboratoire à partir des cellules d'un patient, cette contrainte serait éliminée pour de bon.

Et même si nous sommes encore loin de mettre au point cette technologie, Soto-Gutierrez reste optimiste quant à la suite des événements. De son côté, il a déjà d'autres projets en tête, comme celui de tester les effets d'un contrôle sur plusieurs gènes ou de créer des systèmes plus complexes pour étudier les maladies.

Cet article a initialement paru sur le site nationalgeographic.com en langue anglaise.