La mise sur le marché d'antiviraux pourrait changer le cours de la pandémie

Voilà des années, bien avant la pandémie de COVID-19, que les virologues tentent de mettre au point des médicaments dits antiviraux pour protéger la population des coronavirus émergents. La route fut longue et les échecs nombreux. Mais avec la mise sur le marché britannique la semaine dernière du nouveau traitement Merck, le molnupiravir, et des investissement dans la R&D antivirale, les perspectives de développement de ces traitements s'améliorent nettement.

Contrairement aux vaccins qui peuvent prévenir l'infection, les antiviraux agissent comme une deuxième ligne de défense, ralentissant et, le cas échéant, arrêtant la progression d'une maladie lorsque des infections surviennent. Ils s'avèrent par ailleurs importants lorsque des vaccins efficaces ne sont pas disponibles contre les maladies virales, comme c'est le cas pour le VIH, l'hépatite C et l'herpès.

Mais développer des antiviraux est une entreprise coûteuse et complexe. C'est particulièrement vrai pour les maladies respiratoires aiguës, pour lesquelles la fenêtre de traitement est courte. Dans le cas du SRAS-CoV-2, le coronavirus à l'origine de la pandémie de COVID-19, les chercheurs ont réutilisé d'anciens médicaments ou composés qui étaient testés contre d'autres maladies.

« C'est très courant », relève Katherine Seley-Radtke, chimiste spécialisée en pharmacie à l'Université du Maryland, dans le comté de Baltimore. « Chaque fois qu'un nouveau virus apparaît ou qu'un ancien réapparaît, vous sortez ce qu'il y a dans le placard pour voir ce qui fonctionne. »

Jusqu'à présent, le remdesivir, développé à l'origine par la société biopharmaceutique Gilead Sciences pour les infections à l'hépatite C et à Ebola, est le seul médicament antiviral approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis pour traiter le COVID-19. Il doit être administré par injection pendant qu'un patient est à l'hôpital, bien qu'il n'y ait pas de consensus quant à sa capacité à traiter le COVID-19.

Les antiviraux oraux devraient être les outils les plus prometteurs - avec les vaccins - dans la lutte contre la pandémie. À condition qu'ils soient abordables, les antiviraux pourraient être particulièrement déterminants dans le traitement des personnes qui ne sont pas vaccinées, soit par choix, soit en raison d'un accès limité aux soins ou de contraintes économiques.

« Les gens ne craignent pas de prendre des pilules », dit Seley-Radtke. « Vous pouvez les stocker. Vous n'avez pas besoin de conditions particulières pour les stocker et vous pouvez les expédier partout dans le monde. »

En juin 2021, le président américain Joe Biden a annoncé un investissement de plus d'un milliard de dollars pour faire avancer le développement d'antiviraux pour lutter contre le COVID-19. Dans le cadre du même plan, il a également promis un financement supplémentaire de 1,2 milliard de dollars pour la découverte de nouveaux composés capables de traiter le SRAS-CoV-2 ainsi que d'autres virus émergents à potentiel pandémique.

« Nous ne pouvons pas continuer à rester les bras croisés et attendre la prochaine pandémie. Nous devons être proactifs. Nous devons être préparés » souligne Seley-Radtke.

COMMENT FONCTIONNENT LES ANTIVIRAUX

Contrairement aux bactéries, les virus ne peuvent pas se reproduire seuls. Ils dépendent de la machinerie de leur cellule hôte pour se répliquer. Cela signifie qu'un virus doit s'insérer dans une cellule vivante et détourner sa machinerie pour faire des milliers de copies de lui-même. Ces « progénitures » s'échappent ensuite et infectent les cellules hôtes voisines, propageant la maladie à l'intérieur du corps et ensuite à de nouveaux hôtes.

Les médicaments antiviraux, pour la plupart, empêchent le virus de se fixer ou d'entrer dans la cellule hôte, ou en prévenant sa réplication une fois qu'il s'y trouve.

Le médicament remdesivir, par exemple, imite l'un des éléments génétiques essentiels à la réplication du SRAS-CoV-2 ; il s'incorpore alors au génome viral, retardant sa réplication. L'antiviral expérimental molnupiravir, développé par Ridgeback Biotherapeutics LP et Merck & Co., se livre à un mimétisme similaire et induit des erreurs lors de la réplication virale.

« Ensuite, vous atteignez un point où vous avez tellement d'erreurs que le virus est incapable de se répliquer », explique le virologue en soins intensifs William Fischer, de l'université de Caroline du Nord.

L'antiviral expérimental PF-07321332 de Pfizer cible également la réplication virale, mais le fait en contrecarrant les enzymes appelées protéases. Le SRAS-CoV-2 et d'autres virus, tels que le VIH, utilisent ces enzymes pour diviser les grosses protéines en fragments plus petits qui se combinent ensuite avec le matériel génétique viral pour former de nouvelles copies du virus.

De nombreux experts pensent que cibler la machinerie détournée de la cellule humaine peut être très efficace, mais l'inquiétude est que de tels antiviraux pourraient endommager des cellules par ailleurs saines, provoquant une série d'effets secondaires. Ne cibler que les protéines virales n'est pas non plus une solution permanente. « Si vous essayez de développer un antiviral contre une protéine virale particulière, il y a une pression évolutive très rapide sur le virus pour qu'il mute et développe une résistance », explique Tia Tummino, pharmacologue à l'Université de Californie à San Francisco.

Une stratégie plus efficace consiste à utiliser plusieurs de ces médicaments antiviraux en en combinant deux à quatre, pour cibler simultanément différentes protéines virales à différents stades de leur évolution, ce qui est une pratique courante pour lutter contre le VIH ou traiter les infections à l'hépatite C. « Cela rend difficile la fuite d'un virus », explique Tummino.

UNE LONGUE MISE AU POINT

Cependant, développer des antiviraux sûrs et efficaces n'est pas facile. Un peu plus d'une centaine ont été approuvés par les autorités de santé depuis 1963, lorsque le premier antiviral, l'idoxuridine, a reçu le feu vert de la FDA pour traiter l'herpès palpébral. Plus d'un tiers des antiviraux approuvés à ce jour sont destinés au VIH.

Historiquement, la recherche et développement de médicaments antiviraux s'est concentrée sur une approche « un insecte, un médicament », ce qui impliquait de cibler des protéines communes à des groupes spécifiques de virus. Bien que ces antiviraux puissent être extrêmement efficaces, les virus produisent eux-mêmes très peu de protéines, ce qui donne aux fabricants de médicaments des options limitées.

Il y a aussi le risque que les médicaments endommagent les cellules. Certaines protéines virales peuvent être uniques, en ce sens qu'elles ne chevauchent pas celles produites par l'hôte, ce qui en fait des cibles idéales pour les médicaments antiviraux. Mais si les protéines cibles se chevauchent ou remplissent les mêmes fonctions que les cellules hôtes humaines, il existe un potentiel de dommages collatéraux, entraînant des effets secondaires.

Un autre défi est la diversité croissante des virus provoquant des maladies graves chez l'Homme, et donc le besoin d'antiviraux qui agissent contre une variété de ces agents pathogènes. Mais peu d'antiviraux à large spectre existent parce qu'ils nécessitent souvent une conception complexe et peuvent entraîner des effets secondaires imprévus.

Une fois que les fabricants de médicaments ont identifié une cible, le composé doit passer par une longue phase de test. La première étape consiste à démontrer que le composé agit sur les cellules infectées dans des boîtes de Pétri, puis à évaluer s'il est sûr et efficace chez les animaux de laboratoire et enfin, par le biais d'essais cliniques, chez l'Homme. Parfois, avec un nouveau virus, le défi peut être de trouver les bonnes cellules et les modèles animaux pertinents à utiliser dans ces essais. Au début de la recherche sur l'hépatite C, par exemple, les chimpanzés étaient les seuls animaux de laboratoire qui pouvaient être infectés expérimentalement par le virus, ce qui soulève des questions éthiques. Il a fallu quelques années pour élever en laboratoire des souris génétiquement modifiées pouvant être exposées au virus.

L'ensemble du processus nécessite donc un financement important. Parce que les infections à l'hépatite C et au VIH sont chroniques et affectent des millions de personnes à travers le monde, elles suscitent l'intérêt des sociétés pharmaceutiques à but lucratif. « Mais pour ce qui est des médicaments disponibles pour les maladies respiratoires aiguës, vous pouvez les compter sur les doigts d'une main », explique Timothy Sheahan, virologue à l'université de Caroline du Nord. « Le temps imparti pour développer un traitement thérapeutique est vraiment court », ce qui peut ne pas être très lucratif, à moins que de nombreuses personnes soient touchées par un même virus.

Les coronavirus n'étaient même pas connus pour causer de graves maladies chez l'Homme jusqu'en 2002, lorsque le virus responsable du SRAS a infecté près de 8 000 personnes dans le monde et en a tué 774. Quelques années plus tard, le coronavirus responsable du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), a infecté plus de 2 000 personnes et en a tué près de 900, dont 6 cette année.

Après l'émergence du SRAS et du MERS, les virologues ont commencé à se pencher sur les antiviraux pour traiter les coronavirus. C'est alors qu'a émergé la pandémie de COVID-19.

LA COURSE AU DÉVELOPPEMENT

Normalement, la fabrication de thérapies antivirales pour de nouveaux virus peut prendre au moins une décennie. Sans surprise, l'urgence induite par la pandémie de COVID-19 imposait de trouver des solutions rapides, notamment en reprenant des médicaments déjà développés.

« La réorientation est typique des maladies et des épidémies sous-étudiées résultant de nouveaux virus », explique Tummino. « Cela réduit le temps entre la découverte du virus et l'arrivée du médicament pour l'Homme. »

Les chercheurs ont commencé à examiner les collections moléculaires auxquelles ils avaient accès, comme le ReFRAME du California Institute for Biomedical Research, pour déterminer si des médicaments et des composés expérimentaux approuvés par la FDA pouvaient être efficaces contre le SRAS-CoV-2. Laura Riva, biologiste spécialisée en biologie numérique, a effectué un dépistage de ce type avec ses collègues et a identifié plus d'une douzaine de composés, dont le remdesivir, capable de bloquer la réplication du SRAS-CoV-2 dans les cellules animales et humaines. 

Dans une étude parue en juin 2020 impliquant des singes, les chercheurs ont observé le potentiel antiviral du remdesivir contre le SRAS-CoV-2. Et dans l'un des premiers essais cliniques impliquant des patients COVID-19 hospitalisés, ils ont noté son rôle dans la réduction du temps de récupération. Le traitement expérimental a été approuvé en octobre 2020, ce qui en fait le premier traitement COVID-19 approuvé par la FDA, malgré l'absence de soutien sans équivoque d'autres essais cliniques.

Ceci étant, identifier des antiviraux sans savoir quel aspect de la biologie du virus cibler est complexe. Trente-trois des médicaments réutilisés testés, y compris l'hydroxychloroquine, accumulaient des substances ressemblant à de la graisse dans les cellules des boîtes de Pétri qui réduisaient en quelque sorte la réplication du SRAS-CoV-2, mais ils se sont avérés moins efficaces lorsqu'ils ont été testés dans le cadre de plus de 300 essais cliniques COVID-19.

« C'est la raison pour laquelle je suis critique vis-à-vis de la réutilisation de médicaments », explique Miguel Ángel Martínez, virologue clinique à l'Institut espagnol de recherche contre le sida IrsiCaixa. « Il n'y a pas de raccourci pour développer des antiviraux. »

Pourtant, d'autres experts pensent que les antiviraux expérimentaux comme le molnupiravir, qui a d'abord été développé pour la grippe, pourraient grandement aider dans la lutte contre le COVID-19.

L'ESPOIR EST PERMIS

Contrairement au remdesivir, qui est administré par voie intraveineuse, le molnupirvair peut être avalé sous forme de pilule. Destiné aux patients atteints de COVID-19 présentant des formes de la maladie légères à modérées, l'antiviral oral est pris dans les cinq jours suivant l'apparition des symptômes. Dans un communiqué de presse du 1er octobre, les fabricants Merck et Ridgeback Biotherapeutics ont annoncé leurs résultats de phase 3, qui indiquaient que la prise de la pilule deux fois par jour pendant cinq jours réduisait de moitié les hospitalisations et les décès parmi les personnes infectées.

Bien qu'il s'agisse de conclusions provisoires qui n'ont pas encore été évaluées par des pairs, les sociétés ont conjointement demandé une autorisation d'utilisation d'urgence du traitement par la FDA le 11 octobre ; le Royaume-Uni a quant à lui autorisé l'utilisation de molnupirvair le 4 novembre.

Un autre antiviral oral, le favipiravir, également connu sous le nom d'Avigan et développé pour la première fois comme traitement antigrippal au Japon, fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour évaluer s'il pourrait être utilisé au début d'une infection au COVID-19. Des essais précédents sur le favipiravir, bien que petits, avaient suggéré que chez les patients COVID-19 hospitalisés présentant des formes de la maladie légères à modérées, le médicament pouvait éliminer le SRAS-CoV-2 dans le nez et la gorge. Le Japon, la Russie et l'Inde ont approuvé son utilisation pour traiter le COVID-19.

La pilule antivirale expérimentale PF-07321332 de Pfizer vise également à cibler précocement les infections au SRAS-CoV-2 pour empêcher une réplication virale rapide. Développé comme traitement potentiel du SRAS-CoV il y a près de deux décennies, le traitement expérimental réutilisé est maintenant administré en association avec une petite dose de ritonavir antiviral contre le VIH aux patients COVID-19 dans le cadre d'essais cliniques de phase 2/3 en cours.

À l'heure actuelle, plusieurs autres antiviraux expérimentaux sont aux premiers stades des essais cliniques. Le régulateur européen a par ailleurs lancé un examen accéléré de la pilule anti-Covid de Merck.