La transplantation mitochondriale pourrait révolutionner la médecine

Si vous aviez vu la petite Avery à son cours de danse aujourd'hui, jamais vous n'auriez pu imaginer qu'elle avait frôlé la mort à cause d'une malformation cardiaque. Il y a six ans, peu de temps après sa naissance, elle subissait sa première opération à cœur ouvert, une procédure qui a gravement endommagé son cœur. Après deux mois passés à l'hôpital, elle a finalement été jugée apte à rentrer chez elle. Quelques semaines plus tard, elle a été ramenée d'urgence à l'hôpital par sa mère, Jess Blias, car elle était « devenue bleue ». Son cœur ne battait qu'à 50 % de ses capacités, il fallait de nouveau l'opérer.

Alors qu'ils préparaient Avery pour une greffe de cœur, les médecins ont remarqué que pendant les brefs moments où ils la déconnectaient de l'assistance respiratoire extra-corporelle pour nettoyer les tuyaux, son cœur fonctionnait légèrement mieux que dans leurs prévisions, laissant entendre que l'organe pouvait être sauvé. C'est à ce moment que Sitaram Emani, chirurgien cardiovasculaire et chef de service au Boston Children’s Hospital, s'est approché de Jess Blias pour lui proposer une procédure expérimentale capable de sauver la vie de sa fille : une transplantation mitochondriale.

Cette procédure nécessite de recueillir les mitochondries d'un patient, de petites structures ovales qui fournissent aux cellules leur énergie, pour ensuite les réinjecter dans ses tissus endommagés. Pour que la procédure soit un succès, les mitochondries saines doivent être absorbées par les cellules endommagées et les aider à se rétablir de l'intérieur. Sans autre option pour la jeune Avery, « c'était un peu notre dernier recours, » déclare Jess Blias. Et la procédure a porté ses fruits. Jour après jour, le cœur d'Avery a progressivement retrouvé ses capacités et la jeune fille a pu rentrer chez elle. Après six années et autant d'opérations du cœur, elle suit toujours un traitement cardiologique régulier. Mais si vous l'aviez vue aujourd'hui, vous n'auriez jamais décelé le moindre problème.

Les scientifiques estiment désormais que l'injection de mitochondries pourrait déclencher les processus cellulaires nécessaires à la réparation des lésions du cœur, du cerveau et même d'autres organes comme cela n'a jamais été possible avec les médicaments. À ce stade, les résultats des études menées sur les animaux et des premiers essais sur des sujets humains, comme Avery, sont prometteurs. Ces dernières années, de nouvelles sociétés de biotechnologies ont vu le jour avec l'objectif d'exploiter le potentiel des mitochondries dans des domaines allant de la guérison de lésions aux soins anti-âge.

Il y a encore beaucoup à apprendre et à l'heure actuelle très peu de subventions gouvernementales pour ce type de recherche. À Boston, par exemple, les chercheurs dépendent essentiellement de la générosité des dons caritatifs. Michael Levitt, maître de conférences en neurochirurgie à l'université de Washington, travaille sur la transplantation de mitochondries dans le cerveau de patients victimes d'un AVC ; et son équipe « ne bénéficie d'aucune forme de financement extérieur, indique-t-il. Il n'y a que du sang, de la sueur et des larmes. »

Néanmoins, les scientifiques engagés dans cette voie ont bon espoir de voir les transplantations mitochondriales révolutionner le traitement d'une variété de problèmes médicaux, des lésions aux AVC en passant par les crises cardiaques. « Nous sommes très optimistes quant aux potentielles applications » déclare Melanie Walker, professeure clinique de neurochirurgie à l'université de Washington et collègue de Levitt.

DÉSASTRE MITOCHONDRIAL

Les mitochondries sont souvent considérées comme les « centrales électriques des cellules », car ce sont elles qui produisent l'adénosine triphosphate, ou ATP, la molécule qui stocke l'énergie issue de votre alimentation pour la redistribuer vers les différentes activités de vos cellules.

Les mitochondries défectueuses peuvent causer un véritable chaos biologique, les scientifiques le savent depuis longtemps. « La dysfonction mitochondriale est une cause universelle de maladie » indique Keshav Singh, spécialiste des mitochondries pour l'université d'Alabama à Birmingham et fondateur de la Mitochondria Research and Medicine Society aux États-Unis et en Inde. Qu'une lésion soit causée par la maladie ou même un voyage dans l'espace, il est souvent question de mitochondries défectueuses.

L'intérêt de Singh pour les mitochondries est né dans les années 2000 avec la découverte d'un article publié en 1982. Les auteurs avaient prélevé des mitochondries sur des cellules résistantes aux antibiotiques avant de les transférer dans des cellules mammaliennes toujours sensibles aux médicaments. Les cellules sensibles avaient absorbé les mitochondries des cellules résistantes pour devenir résistantes à leur tour.

Ce que Singh en a conclu : si ces sources d'énergie pouvaient être transférées d'une cellule à l'autre en conservant leur fonction, peut-être pouvaient-elles être utilisées pour guérir les tissus aux mitochondries défectueuses.

Singh et son équipe ont commencé par développer des souris génétiquement modifiées dont les cellules produisent moins de mitochondries. En 2018, ils ont publié une étude montrant que ces souris présentaient des signes visibles de vieillissement prématuré, comme une peau ridée ou une perte de poils. Lorsque les scientifiques ont réactivé le gène pour augmenter le nombre de mitochondries, les souris ont retrouvé leur pilosité et la tonicité de leur peau. Ils venaient clairement de montrer que le réapprovisionnement en mitochondries permettait de restaurer la fonction tissulaire chez un animal vivant.

PARTENARIAT DE LA DERNIÈRE CHANCE

Parmi les applications potentielles, l'une des plus fascinantes est sans aucun doute l'utilisation des mitochondries pour réparer les cœurs brisés.

Lorsqu'il s'agit de réparer un tissu après une ischémie, le blocage de l'afflux sanguin vers un organe, peu d'options s'offrent aux médecins. Pour le cœur par exemple, aucun médicament n'est capable de sauver les mitochondries défectueuses des tissus cardiaques endommagés par une ischémie, c'est le constat fait il y a treize ans par James McCully, qui étudie les mitochondries et la chirurgie cardiaque au Boston Children's Hospital.

« Nous avons mis au point des agents cardioprotecteurs, mais quoi que nous fassions, les mitochondries étaient toujours endommagées » témoigne-t-il. Ces mitochondries défectueuses présentent des gonflements ou des fuites, elles privent la cellule d'énergie et de nutriments ou envoient des signaux qui déclenchent une apoptose, l'autodestruction programmée des cellules. Dans son étude, McCully avait constaté que les mitochondries cardiaques avaient rétréci et changé de couleur, passant du noir au transparent. En retour, le cœur n'arrivait plus à battre efficacement.

« Je m'étais dit qu'il existait peut-être une autre option, » confie-t-il. McCully a mis au point une procédure de 30 minutes pour isoler les mitochondries saines et les transplanter dans les tissus endommagés, tout d'abord dans une boîte de Petri, puis chez la souris et le cochon vivants.

Pendant que McCully travaillait dans son laboratoire, Emani opérait des nourrissons atteints de malformations cardiaques de l'autre côté de la rue. L'idée d'une collaboration lui est venue en entendant parler des travaux du chercheur. Les actes chirurgicaux pratiqués par Emani pour réparer une artère coronaire sont extrêmement délicats, avec le risque de couper l'afflux de sang dans le cœur du bébé. Si cela se produit, les tissus commencent à mourir. Face à ce risque, l'unique solution pour Emani était de placer l'enfant sous oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO), une machine conçue pour oxygéner le sang de l'enfant à la place de son cœur défaillant. Ensuite, il ne restait plus au médecin qu'à attendre en espérant que les tissus cardiaques guérissent d'eux-mêmes. Souvent, ce n'était pas le cas.

Emani a donc sollicité McCully pour trouver un meilleur moyen de soigner les nourrissons placés sous ECMO. « C'était assez controversé, risqué, ambitieux, téméraire, à vous de choisir, » déclare Emani. « Mais nous n'avions pas d'autre choix. Sans aide supplémentaire, ces patients allaient mourir. »

Ensemble, ils ont établi la procédure suivante : le patient serait allongé sur la table d'opération, la poitrine incisée et le cœur exposé, toujours relié à l'ECMO. McCully devrait prélever un petit échantillon de tissu du muscle abdominal de l'enfant puis rapidement recueillir les mitochondries des cellules musculaires sur une table de laboratoire installée dans le bloc opératoire. Emani devrait ensuite injecter environ un milliard de ces mitochondries dans le cœur du patient à travers l'artère coronaire ou via une injection directe à proximité de la région endommagée.

Leur premier patient, opéré en 2015, n'a pas survécu ; l'opération serait arrivée trop tard d'après les scientifiques. Dans cette situation, le facteur temps est de la plus haute importance, car même si l'injection peut aider à réparer les mitochondries endommagées, elle ne peut pas ressusciter les cellules. Sur les 11 patients suivants, 8 ont survécu, dont Avery. Le New York Times a salué leurs efforts en 2018.

Depuis, ils n'ont pratiqué la procédure que sur trois autres nourrissons, notamment parce que les techniques chirurgicales se sont améliorées, « nous sommes donc moins confrontés à ce genre de complication, » explique Emani. En s'appuyant sur ces débuts prometteurs, les chercheurs travaillent actuellement avec d'autres hôpitaux pour recruter des patients pédiatriques dans un essai clinique.

Jason Bazil étudie les lésions mitochondriales de l'ischémie à l'université d'État du Michigan. Après avoir lu l'article du New York Times en 2018, il s'est montré sceptique dans un premier temps. « J'ai pensé que la capacité régénérative des jeunes enfants était peut-être le principal motif de guérison, » nous dit-il, plutôt que l'injection de mitochondries. Ce sont les expériences menées par McCully sur les animaux qui l'ont progressivement convaincu du rôle des mitochondries.

À New York, au sein des Feinstein Institutes for Medical Research, Lance Becker et Kei Hayashida pensent qu'une procédure de transplantation mitochondriale, comme celle subie par Avery, pourrait améliorer le rétablissement de centaines de milliers de personnes victimes d'un arrêt cardiaque chaque année.

L'objectif de Becker est de venir en aide aux patients sur le point de mourir ; il est notamment connu pour ses travaux précurseurs sur l'hypothermie thérapeutique, le fait de refroidir le corps d'un sujet en arrêt cardiaque afin de ralentir la dégradation des tissus. Il espère désormais que la transplantation de mitochondries aura un impact aussi transformateur sur la médecine de réanimation.

Après avoir provoqué un arrêt cardiaque chez 33 rats puis les avoir réanimés, Hayashida a utilisé la technique de McCully pour injecter environ un milliard de mitochondries dans les veines de chaque rat au niveau de leurs pattes. Il a ainsi découvert que 90 % des rongeurs avaient survécu à leur arrêt cardiaque, contre seulement 40 % du groupe témoin n'ayant pas reçu les mitochondries. Les résultats n'ont pas encore été publiés.

Au cours de ces expériences, Hayashida a remarqué autre chose : les mitochondries auraient fait bien plus que de guérir le cœur des animaux. Lorsque le cœur s'arrête, les patients peuvent également souffrir de lésions au cerveau avec la diminution de l'afflux sanguin vers la tête. À l'aide de colorants spéciaux, l'équipe a pu suivre jusqu'au cerveau certaines mitochondries transplantées chez les rats, qui apparaissent sous forme de points rouges. C'était « très surprenant », témoigne Hayashida, qu'une partie des mitochondries injectées dans l'artère fémorale ait pu atteindre le cerveau, ce qui laisse entrevoir une possible guérison simultanée du cœur et du cerveau.

Hayashida n'est pas le seul à espérer que les mitochondries puissent jouer un rôle dans la guérison du cerveau. Grâce à la notoriété de ses travaux, McCully a commencé à former d'autres chercheurs souhaitant exploiter le potentiel des mitochondries dans la guérison des tissus. Walker, de l'université de Washington, était de ceux qui ont contacté McCully pour en savoir plus : si les mitochondries peuvent soigner le cœur après une ischémie, pourquoi pas le cerveau après un AVC ischémique ?

UNE LUEUR D'ESPOIR

Tout comme l'ischémie pour le cœur des patients, un AVC coupe l'afflux sanguin vers le cerveau. Même après le blocage supprimé, des lésions neurologiques majeures peuvent subsister. « Face à un AVC ischémique, notre travail se limite à de la plomberie. On peut lever le blocage » pour restaurer la circulation sanguine, illustre Levitt de l'université de Washington. « Mais nous n'avons aucun contrôle sur les lésions infligées au cerveau. »

Après avoir appris à collecter des mitochondries, Walker a commencé à expérimenter sur les modèles murins de l'AVC. En voyant ces résultats, « je me suis dit, "Punaise, ça marche !" » témoigne Levitt, qui se qualifie lui-même de sceptique face à l'optimisme de Walker.

Pour adapter la procédure à l'Homme, Walker s'est tourné vers Yasemin Sancak, spécialiste des mitochondries pour un autre laboratoire rattaché à l'université de Washington. Sancak avoue avoir immédiatement pensé, « c'est complètement fou, ça ne marchera jamais. » Mais après un entretien avec les chirurgiens et un examen de leurs travaux, elle était fascinée.

Tout comme McCully à Boston, Sancak a pris en charge l'isolation et la purification des mitochondries prélevées sur le patient dans le bloc opératoire aux côtés de Walker. Dans une véritable course contre la montre, elle recueille les mitochondries pendant que les chirurgiens attendent pour les injecter dans le cerveau du patient.

Ensemble, ils ont réalisé des transplantations de mitochondries chez trois patients victimes d'un AVC. À ce stade, leur unique certitude réside dans la sécurité de la procédure, mais ils soupçonnent également quelques bénéfices. Deux patients « se sont plutôt bien rétablis compte tenu de la sévérité de leur AVC, » déclare Levitt. Le troisième ne s'en est pas aussi bien sorti, mais les chercheurs pensent que cela est dû aux multiples AVC ayant précédé le plus récent, ce qui a pu aggraver son pronostic.

Pour l'heure, l'équipe ne dispose pas de métrique objective concernant l'efficacité de la procédure, mais d'après Walker, les scintigraphies du cerveau révèlent certains signes positifs. Souvent, chez les victimes d'accident cérébral, ces images montrent un phénomène appelé « perfusion de luxe », un voile flou signe de lésions neurologiques. Même après avoir survécu à un AVC, ce voile ne disparaît généralement pas chez la victime.

« On ne pourra jamais le publier, ça ne résistera pas à une évaluation minutieuse » déclare Levitt. Mais un radiologue a examiné les images sans avoir connaissance des travaux de l'équipe avec les mitochondries et s'est étonné de voir la perfusion de luxe rétrécir. Pendant un instant, toute l'équipe a pu se convaincre de l'efficacité des transplantations. « Nous ne sommes pas seuls à le voir, » se réjouit Levitt.

UN BESOIN DE CADRE

À ce jour, les transplantations de mitochondries semblent sans danger chez l'Homme et l'animal de laboratoire. « Il n'y a pas de réaction inflammatoire, » déclare McCully. « Nous n'avons constaté aucun effet indésirable. » Emani insiste cependant sur l'importance des mitochondries sélectionnées : si elles sont impures ou défectueuses, l'issue peut être radicalement différente, puisque ces micro-centrales peuvent alors endommager les tissus au lieu de les soigner.

Emani s'est entretenu avec la Food and Drug Administration des États-Unis afin de garantir le strict contrôle des transplantations. Depuis des années, la FDA se concentre sur l'encadrement une procédure similaire, la greffe de cellules souches, qui a cruellement manqué d'un cadre réglementaire à ses débuts, ce qui a conduit à divers effets indésirables majeurs, notamment la cécité.

Puisque les mitochondries sont prélevées dans les propres tissus du patient puis réinjectées au cours de la même opération, la FDA n'exige ni essai clinique ni préautorisation pour la mise sur le marché. Si les chercheurs avaient dû prélever les mitochondries sur les tissus d'un donneur, ou les manipuler sur des cellules en laboratoire, le traitement aurait dû se soumettre aux mêmes procédures que les médicaments.

« Nous devons mettre en place des meilleures pratiques, » soutient Singh.

De nombreuses questions restent en suspens. L'injection de mitochondries dans une veine fémorale suffira-t-elle à en transporter suffisamment vers le cœur ? Ou est-il préférable pour les chirurgiens d'ouvrir la poitrine ou le cœur pour les injecter directement à proximité des tissus endommagés ?

Andrés Caicedo est professeur à l'université San Francisco de Quito en Équateur où il étudie les mitochondries, notamment les différentes issues possibles en fonction des sources de mitochondries. Il compte les utiliser pour la cicatrisation des plaies, mais selon lui la sélection de mitochondries dans les tissus matures, comme les muscles, ne serait pas la meilleure stratégie. Puisque les cellules souches se développent et se différencient plus rapidement que les cellules musculaires, il se demande si leurs mitochondries n'offriraient pas un meilleur choix pour régénérer la peau. 

Quant au nombre de mitochondries nécessaires pour chaque transplantation, là encore le sujet prête à interrogation. Dans ses études sur les animaux, McCully a découvert qu'il obtenait les meilleurs résultats avec un nombre de mitochondries relatif au poids du cœur de l'animal. Cependant, ce rapport ne s'applique pas à tous les tissus. Par exemple, s'il injecte les mitochondries dans un muscle squelettique, il doit en injecter plus par gramme de tissu musculaire.

Certains chercheurs argumentent en faveur des mitochondries issues de donneurs ou, mieux encore, d'une lignée cellulaire à partir de laquelle cultiver et stocker des mitochondries prêtes à l'emploi. Tous les hôpitaux ne peuvent pas s'offrir les services de scientifiques de laboratoire d'astreinte pour isoler au pied levé des mitochondries dans un bloc opératoire, comme le font McCully et Sancak. Une source de mitochondries transplantables permettrait non seulement d'accélérer et de standardiser la procédure pour les urgences, mais aussi de soigner des patients atteints de maladies mitochondriales.

« Idéalement, il faudrait que chaque hôpital cultive une source cellulaire fiable de mitochondries, » suggère Becker.

Quoi qu'il en soit, « je pense qu'il est grand temps d'accorder à la transplantation de mitochondries l'attention qu'elle mérite, » conclut Bazil. « Il est temps de se concentrer sur ce phénomène et de l'expliquer, pour essayer de sauver un maximum de vies. »