Les vaccins à ARN messager, nouvelles armes efficaces contre le cancer ?

En février 2019, Molly Cassidy s’entraînait pour l’examen du barreau de l’Arizona lorsqu’elle a ressenti une vive douleur dans son oreille qui s’est propagée jusque dans sa mâchoire. Ce n’est qu’à ce moment-là qu’elle a découvert une bosse sous sa langue. « Plusieurs médecins m’ont dit que c’était lié au stress des examens et à l'éducation de mon fils de 10 mois », témoigne Mme Cassidy, également doctorante en sciences de l’éducation. Après avoir poursuivi ses recherches médicales, elle a découvert qu’elle souffrait d’une forme maligne d’un cancer de la tête et du cou. Elle a donc dû suivre un lourd traitement.

Les médecins ont procédé à une ablation d’une partie de sa langue ainsi que de trente-cinq ganglions lymphatiques. Mme Cassidy a ensuite subi trente-cinq séances de radiothérapie en combinaison avec trois cycles de chimiothérapie. Dix jours après la fin de son traitement, elle a remarqué la présence d’une grosseur de la taille d’une bille sur sa clavicule. Le cancer était revenu, encore plus agressif. Il s’était propagé à son cou et ses poumons. « À ce stade, je n’avais plus aucune option possible parce que les autres traitements n’avaient pas fonctionné », explique-t-elle, aujourd’hui âgée de 38 ans. « À l’été 2019, on m’a dit que mon cancer était très grave et que je devais mettre mes affaires en ordre. J’avais même préparé mes funérailles. »

Lorsque les médecins ont retiré la tumeur de sa clavicule, ils lui ont annoncé qu’elle pourrait être éligible pour participer à un essai clinique du centre de cancérologie de l’université d’Arizona. Il s’agissait d’un test comprenant un vaccin à ARN messager (acide ribonucléique messager), une technologie similaire aux vaccins contre la COVID-19 de Pfizer et Moderna. En outre, le traitement comprenait une immunothérapie pour soigner les cancers colorectaux ainsi que ceux de la tête et du cou. Si les vaccins contre la COVID-19 sont préventifs, ceux pour le cancer sont thérapeutiques. Molly Cassidy a immédiatement saisi l’opportunité qu’on lui proposait. « J’étais au bon endroit, au bon moment pour cet essai clinique. »

Lorsque la population a entendu parler pour la première fois des vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna, la technologie de l’ARN messager leur semblait être une invention tout droit sortie d’un film de science-fiction. Pourtant, bien que cette technologie semble révolutionnaire, les chercheurs avaient déjà mis au point des vaccins à ARN messager pour combattre les cancers, les maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques et pour se protéger d’autres maladies infectieuses telles que le virus respiratoire syncytial. « Ce n’est pas une nouveauté. Ce que la COVID a démontré, c’est que les vaccins à ARN messager peuvent représenter une technologie efficace et sûre pour des millions de personnes », assure Daniel Anderson, spécialiste en nanothérapie et en biomatériaux au Massachusetts Institute of Technology et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Actuellement, des essais cliniques en phase I et II recrutent des participants ou sont en cours afin d’évaluer l’efficacité, la tolérance et la sécurité des vaccins à ARN messager dans le traitement de diverses formes de cancer. On cite notamment les mélanomes, les cancers bronchiques non à petites cellules, les cancers gastro-intestinaux, le cancer du sein, le cancer des ovaires ainsi que le cancer du pancréas.

« L’un des avantages de cette technologie, c’est qu’elle peut être utilisée indépendamment du type de cancer. Peu importe qu’il s’agisse d’un cancer du sein ou des poumons tant que ses mutations sont identifiées », explique Van Morris, médecin et professeur assistant en oncologie gastro-intestinale au centre médical MD Anderson de l’université du Texas. Actuellement, il dirige un essai clinique en phase II qui étudie l’utilisation de vaccins à ARN messager personnalisés pour les patients atteints de cancers colorectaux de stade 2 ou 3. « Ce qui est fascinant, c’est l’adaptabilité de cette technologie selon le type de cancer et sa biologie sous-jacente. »

Pendant vingt-sept semaines, Mme Cassidy a reçu neuf injections d’un vaccin à ARN messager personnalisé ainsi que des perfusions en intraveineuse d’une immunothérapie appelée Pembrolizumab. Elle avait des rendez-vous hebdomadaires avec sa médecin, Julie E. Bauman, directrice adjointe du centre de cancérologie de l’université d’Arizona. Par la suite, ces entrevues se sont espacées de trois semaines. Régulièrement, elle devait passer des scanners. Après chaque injection, elle présentait une poussée de fièvre et se sentait épuisée. Pendant 24 heures, elle souffrait de fatigue et de douleurs corporelles. « Mon système immunitaire se renforçait énormément. C’est ce qu’on recherche pour combattre le cancer. »

Après la fin du traitement en octobre 2020, les scanners de Molly Cassidy étaient impeccables. Plus aucune trace de cancer n’était détectable dans son corps.

UN MESSAGE INSCRIT DANS UNE AIGUILLE

Pour faire simple, « ce que nous essayons de faire avec les vaccins à ARN messager contre le cancer, c’est d’alerter le système immunitaire de la présence d’une tumeur afin qu’il l’attaque. En gros, c’est un logiciel biologique », explique John Cooke, médecin et directeur médical du Center for RNA Therapeutics à l’hôpital méthodiste de Houston. « On développe des vaccins contre les cancers qui ne présentent aucune solution à l’heure actuelle ou lorsqu’ils ont des risques de se métastaser. »

Certains vaccins à ARN messager contre le cancer sont directement prêts à l’emploi. Ils sont conçus pour rechercher des protéines spécifiques présentes à la surface de certaines tumeurs cancéreuses. Leur degré d’efficacité est encore sujet à réflexion mais certains experts s’inquiètent. « La question est de savoir quelle est la cible. Pour qu’un vaccin soit efficace, il faut toujours cibler le bon élément », déclare David Braun, oncologue au Dana-Farber Cancer Institute et à la Harvard Medical School, spécialisé dans les immunothérapies. Dans le cas des cancers, il n’existe pas de cible universelle comme dans le cas de la protéine spike du coronavirus. Les mutations génétiques des cellules cancéreuses peuvent varier d’un patient à un autre.

C’est la raison pour laquelle des vaccins à ARN messager personnalisés sont développés. Selon plusieurs experts, ils pourraient s’avérer plus prometteurs. Dans le cadre de cette approche personnalisée, des échantillons de tissus sont prélevés sur la tumeur des patients. Leur ADN est analysé afin d’identifier les mutations qui distinguent les cellules cancéreuses des autres, indique Mme Bauman, également cheffe du service d’hématologie et d’oncologie au College of Medicine-Tucson de l’université d’Arizona. Des ordinateurs comparent les deux échantillons d’ADN afin de déterminer quelles sont les mutations uniques de la tumeur. Les résultats sont ensuite utilisés dans la conception d’une molécule d’ARN messager qui sera intégrée dans le vaccin. Ce processus prend généralement entre quatre à huit semaines. « C’est un véritable tour de force technique », souligne Robert A. Seder, chef du département d’immunologie cellulaire au Vaccine Research Center de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses des États-Unis.

Après l’injection du vaccin, l’ARN messager indique aux cellules du patient de produire des protéines associées aux mutations spécifiques de leur tumeur. Par la suite, les fragments de protéine de la tumeur créés par l’ARN messager sont reconnus par le système immunitaire de l’hôte. Grossièrement, les instructions de l’ARN messager entraînent les lymphocytes T du système immunitaire à reconnaître près de vingt mutations cancéreuses et à les attaquer. Le système immunitaire passe l’organisme au peigne fin à la recherche de cellules cancéreuses semblables afin de les détruire.

« Le cancer est capable d’envoyer des signaux pour ordonner au système immunitaire de se calmer afin qu’il passe inaperçu », poursuit Daniel Anderson. « Le but d’un vaccin à ARN messager est d’alerter et de préparer le système immunitaire à rechercher les caractéristiques spécifiques des cellules tumorales pour les attaquer. »

« Les vaccins personnalisés contre le cancer activent les lymphocytes T cytotoxiques, lesquels reconnaissent les cellules anormales et tuent celles qui appartiennent au cancer », indique Mme Bauman. « Il s’agit d’utiliser notre propre système immunitaire en tant qu’armée pour éliminer le cancer. »

« C’est là l’incarnation de la médecine personnalisée », se réjouit M. Morris. « Il s’agit d’une approche personnalisée hautement spécifique, et non d’un traitement universel. »

DES DÉFIS RESTENT À VENIR

Malgré l’enthousiasme et l’espoir de ce type de traitement contre le cancer, il est important de garder plusieurs choses en tête. « Ce sont les prémices [de cette technologie] et les résultats seront différents par rapport à l’efficacité immédiate des vaccins contre la COVID-19 », prévient M. Seder. D’une part, les vaccins à ARN messager contre le cancer ne seront pas disponibles aussi rapidement que ceux contre la COVID-19, déployés dans l’urgence. Dans le cas du cancer, des années de contrôles et d’essais cliniques seront nécessaires.

L’une des raisons expliquant ces différences dans les délais de développement entre ces vaccins est leur but thérapeutique. Les vaccins à ARN messager actuellement administrés permettent de prévenir la contraction de la COVID-19. Ils sont conçus afin de protéger la population du virus en offrant à l’organisme un aperçu de la protéine spike propre au coronavirus. Ainsi, si le système immunitaire est confronté au virus, il peut le combattre. En revanche, les vaccins à ARN messager contre le cancer sont des traitements. Ils sont administrés à un patient afin d’entraîner leur système immunitaire à chercher et détruire les cellules tumorales existantes.

Un autre enjeu des vaccins à ARN messager a été de mettre au point une nanoparticule qui indique correctement la direction à suivre à l’ARN. « Sans protection, l’ARN messager ne pénètrera pas dans les cellules et sera rapidement dégradé une fois dans l’organisme », précise M. Anderson. « Nous pouvons le protéger et l’administrer dans les cellules grâce à une encapsulation dans une nanoparticule lipidique. » De cette manière, les nanoparticules échappent à la clairance de l’organisme et pénètrent les bonnes cellules. Actuellement, les nanoparticules lipidiques sont les systèmes les plus souvent utilisés dans les essais cliniques des vaccins à ARN messager contre le cancer.

Seulement, même avec une administration optimale, il est peu probable que les vaccins à ARN messager deviennent le remède universel contre tous les cancers. Ils restent néanmoins des outils prometteurs pour le traitement des cancers à un stade avancé ou considérés comme incurables. Des chercheurs tentent de déterminer si les vaccins à ARN messager peuvent être combinés avec d’autres immunothérapies, notamment les traitements par inhibiteurs de point de contrôle ou le transfert adoptif de lymphocytes T. Le premier traitement freine naturellement la réponse du système immunitaire afin que les lymphocytes T puissent reconnaître et attaquer les tumeurs. Dans le cadre du second, des lymphocytes T sont prélevés du sang ou de la tumeur d’un patient, cultivés en laboratoire puis réinjectés afin d’aider l’organisme à reconnaître et détruire les cellules tumorales.

À l’heure actuelle, peu d’études sur les essais des vaccins à ARN messager contre le cancer chez les Hommes sont disponibles. Une lueur d’espoir subsiste tout de même. Mme Bauman et ses collègues ont mené un essai clinique de phase I pour étudier l’utilisation d’un vaccin à ARN messager combiné à un traitement par inhibiteur de point de contrôle pour soigner le cancer colorectal ou de la tête et du cou. Ils ont révélé de nettes différences. Pour cinq des dix patients atteints d’un cancer de la tête et du cou, la polythérapie a réduit la taille des tumeurs et deux patients ne présentaient plus aucune trace de cancer après le traitement. En revanche, les dix-sept patients souffrant d’un cancer colorectal n’ont pas répondu à la thérapie combinée.

« Avec les cancers colorectaux, il n’y a que peu d’activité du système immunitaire. Les cellules cancéreuses parviennent à mieux se cacher, » explique Mme Bauman. « Dans certains cas, montrer au système immunitaire à quoi ressemble le cancer peut ne pas s’avérer suffisant. » Les lymphocytes T doivent également atteindre le cancer et l’éliminer. Pour les patients présentant un cancer colorectal, ça n’a pas été le cas.

UNE LUEUR D’ESPOIR À L’HORIZON

Parallèlement, les expérimentations animales donnent des résultats prometteurs. Dans une étude publiée en 2018 dans la revue Molecular Therapy, des chercheurs ont mis au point un vaccin à ARN messager combiné avec un anticorps monoclonal produit en laboratoire. Leur but était de renforcer l’efficacité des traitements antitumoraux dans le cadre d’un cancer du sein triple négatif. C’est une forme très agressive qui présente un risque de métastase élevé et un pronostic défavorable. Ils ont découvert que les souris traitées avec la polythérapie présentaient une meilleure réponse immunitaire en comparaison à celles n’ayant reçu que le vaccin ou les anticorps monoclonaux.

Dans une autre recherche publiée en 2019 dans la revue ACS Nano, on a administré un vaccin à ARN messager en plus d’un traitement par inhibiteur de point de contrôle à des souris souffrant d’un lymphome, le cancer du système lymphatique. Elle a révélé que la taille des tumeurs avait considérablement diminué et que 40 % des rongeurs avaient affiché une régression complète de leur tumeur.

Si l’efficacité des vaccins à ARN messager est prouvée, les chercheurs espèrent qu’un jour des vaccins seront développés pour traiter certains cancers, prévenir les rechutes et peut-être même empêcher l’apparition de certains cancers chez les patients prédisposés. « Je pense que [ces vaccins] seront une arme de plus dans l’arsenal des oncologues, offrant de meilleurs espoirs à leurs patients », présume M. Cooke. « Et si les vaccins prophylactiques contre le cancer s’avèrent efficaces, ils pourraient transformer le cancer en une maladie évitable. »

En attendant, Molly Cassidy est déjà convaincue du pouvoir des vaccins à ARN messager pour traiter les cancers agressifs. Depuis quelque temps, elle se sent bien et profite de son quotidien de mère au foyer aux côtés de son fils de trois ans, son mari et ses beaux-enfants. « Ma médecin ne dira pas que je suis guérie mais elle est très satisfaite de ma situation. Ce traitement m’a sauvé la vie et je suis infiniment reconnaissante envers mes médecins », se confie-t-elle.

« Si nous arrivons à exploiter la capacité du système immunitaire à se débarrasser des envahisseurs étrangers comme le cancer, ce serait formidable », conclut Mme Bauman.