Médecine : des ondes sonores pour administrer des médicaments directement dans le cerveau

À 6 heures du matin, un jour de printemps en 2021, Michael Butler, un homme de 63 ans jovial et plein d’entrain, est conduit dans une salle d’IRM spéciale du Sunnybrook Health Sciences Centre de Toronto. Ce cadre commercial à la retraite et passionné de moto est branché à une perfusion et vêtu d’une blouse d’hôpital. À l’exception d’une barbichette blanche, sa tête est fraîchement tondue : un style qu’il arbore depuis que, trois mois auparavant, il a subi une craniotomie destinée à retirer le plus possible d’une tumeur cérébrale agressive de la taille d’une prune.

Aujourd’hui, il prend part à un essai clinique qui teste une nouvelle méthode d’administration de médicaments directement dans le cerveau, grâce à une technique dire des « ultrasons focalisés ». De nombreux experts pensent que cette technologie thérapeutique révolutionnera un jour la médecine du cerveau pour toute une série de maladies impossibles ou difficiles à soigner aujourd’hui, du cancer du cerveau à la maladie d’Alzheimer, en passant par la maladie de Parkinson et la maladie de Charcot.

Dans le cas de M. Butler, la procédure vise à lui administrer des médicaments qui tenteront de détruire les cellules cancéreuses qui sont restées après l’opération. L’ablation complète par chirurgie n’était pas possible sans endommager gravement le reste de son cerveau. Les ultrasons focalisés sont donc sa seule chance de prolonger sa vie avec le glioblastome, une forme de cancer très agressive, incroyablement difficile à traiter.

L’attendent Nir Lipsman, son neurochirurgien et scientifique du programme de recherche Hurvitz Brain Sciences, ainsi qu’un technicien IRM, un physicien médical et un anesthésiste. M. Butler reçoit un sédatif léger et son crâne est fixé à l’aide de quatre broches dans un cadre léger afin d’empêcher tout mouvement. Une fois allongé sur le lit de la machine IRM, sa tête est fixée à un transducteur en forme de casque capable de transmettre plus de mille faisceaux croisés d’énergie ultrasonore au plus profond de son cerveau, et ce avec une précision extraordinaire.

Les ultrasons focalisés sont une « médecine de science-fiction qui devient rapidement une réalité », déclare Brad Wood, directeur du centre d’oncologie interventionnelle des National Institutes of Health aux États-Unis.

Cette nouvelle procédure permet de faire pénétrer des médicaments dans le cerveau en surmontant un obstacle majeur : la barrière hémato-encéphalique, une fine couche protectrice de cellules spécialisées qui tapissent les minuscules vaisseaux sanguins protégeant l’organe le plus privilégié du corps humain. Elle empêche toute mauvaise chose d’entrer, telle que les agents pathogènes, mais empêche aussi l’administration d’éléments potentiellement utiles. Par conséquent, la quasi-totalité des médicaments destinés à traiter des affections telles que le cancer du cerveau et les maladies neurodégénératives sont incapables d’atteindre l’endroit où ils sont le plus nécessaires.

Le problème est que le cerveau est extraordinairement fragile et que les dégâts sont irréversibles. C’est pourquoi les chirurgiens recherchent de nouvelles stratégies pour contourner la barrière hémato-encéphalique. Des méthodes telles que l’injection chirurgicale ont été essayées par le passé, mais elles impliquent des incisions cutanées, des trous dans le crâne et le passage d’instruments à travers le cerveau, qui présentent tous des risques d’infection, de saignement et d’enflure et pourraient ainsi causer des dégâts cérébraux permanents. « Lorsque nous traitons le cerveau, nous devons aussi nous souvenir de la personne », explique Lipsman, qui est également directeur du Harquail Center for Neuromodulation de Sunnybrook. « Traiter le cœur, les membres ou les poumons ne changera pas la personnalité, la mémoire ou l’affect d’une personne. Par contre, endommager le cerveau le fera. »

C’est pourquoi les ultrasons focalisés, qui sont non invasifs, sont une solution si attrayante. De nombreuses équipes dans le monde ont maintenant démontré que l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par les ultrasons est sûre et faisable : le prochain obstacle est donc de prouver ses bienfaits médicaux.

« Il y a des lueurs d’espoir », déclare Lipsman, en évoquant les multiples essais cliniques qu’il supervise et qui portent sur des sujets divers tels que les tumeurs ou la neurodégénérescence. Le domaine progresse également pour améliorer l’administration des médicaments, le confort des patients et pour rendre la technologie plus accessible.

FRANCHIR LA BARRIÈRE

L’idée des ultrasons focalisés n’est pas nouvelle ; ils sont utilisés comme traitement médical depuis les années 1950. Il y a quinze ans, les médecins l’utilisaient pour détruire les fibromes utérins et le cancer de la prostate, et traiter l’hypertrophie de la prostate. Aujourd’hui, la procédure est appliquée pour plus de 160 maladies et affections, et est à différents stades de recherche et de commercialisation. Certaines des techniques approuvées par l’administration américaine sont utilisées pour traiter les tremblements et certains symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, mais ces efforts ne sont pas liés avec l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique.

Bien que le terme implique la présence d’une paroi, la barrière hémato-encéphalique n’est pas une structure unique, mais un réseau de cellules très serrées qui sont liées entre elles. Ces cellules dites endothéliales tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins partout dans le corps. Selon Lipsman, autour du cerveau, elles fonctionnent comme une barrière qui empêche les éléments extérieurs de rentrer. Cette fonction est vitale pour la protection de cet organe important, mais elle représente également un défi de taille pour le traitement des maladies du cerveau.

Les vannes se sont ouvertes en 2015, lorsque le neurochirurgien canadien Todd Mainprize et les scientifiques de Sunnybrook ont montré qu’il était possible d’ouvrir en toute sécurité la barrière hémato-encéphalique d’un patient sans toucher au crâne, par le biais des ultrasons focalisés. La technique sépare temporairement les cellules jointes de la barrière pendant plusieurs heures, juste assez longtemps pour permettre aux médicaments de pénétrer dans le cerveau. Elle est également entièrement réversible ; la barrière se referme naturellement dans les 24 heures suivant le traitement.

L’équipe de Sunnybrook a franchi une autre étape en octobre 2021. L’équipe a utilisé un anticorps thérapeutique avec une étiquette radioactive, et l’a suivi pendant qu’il traversait la barrière et pénétrait dans le cerveau du sujet, atteignant les cellules cancéreuses qui s’y étaient métastasées à la suite d’un cancer du sein.

La capacité de mesurer l’administration de médicaments de cette manière était le « chaînon manquant » dans un domaine qui va transformer la médecine, déclare Neal Kassell, ancien co-président de la neurochirurgie à l’université de Virginie et fondateur et président de la Focused Ultrasound Foundation, qui aide à financer et à promouvoir la recherche internationale sur ce sujet. « Cela va révolutionner la thérapie au même degré que l’IRM a révolutionné le diagnostic. »

Aujourd’hui, la faculté de médecine de l’université du Maryland est l’un des principaux centres américains de recherche sur les ultrasons focalisés. Son président de neurochirurgie, Graeme Woodworth, est particulièrement encouragé par les récents essais cliniques multicentriques qui visent à améliorer l’administration de médicaments en ouvrant la barrière hémato-encéphalique, dont son travail aux côtés de l’équipe de Toronto qui traite des patients atteints de glioblastome.

« Nous pouvons effectuer les traitements une fois par mois, avec un degré élevé de contrôle et de sécurité, et les patients les tolèrent assez bien chaque mois », explique Woodworth. La possibilité de personnaliser les traitements est « très prometteuse », ajoute-t-il. « C’est un concept qui change la donne dans la gestion de maladies comme le glioblastome. »

UN OPTIMISME MODÉRÉ

Les essais précliniques de traitement de la maladie d’Alzheimer par ultrasons focalisés ont également donné des résultats encourageants. Pour commencer, le simple fait d’ouvrir la barrière hémato-encéphalique semble avoir des effets cognitifs positifs, comme l’amélioration des fonctions de mémoire. Elisa Konofagou, professeure d’ingénierie biomédicale et de radiologie à l’université Columbia, et d’autres chercheurs ont découvert que les débris des plaques amyloïdes, l’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, sont éliminés du cerveau lorsque la barrière est ouverte. Personne ne sait exactement pourquoi, mais c’est un début.

D’autres utilisations potentielles des ultrasons focalisés, telles que la thérapie génique, ne sont pas aussi proches du stade des essais cliniques. Mais les chercheurs espèrent ne pas en être loin.

Au Centre de recherche en neurosciences de Madrid, le neurologue et professeur Jose Obeso et son équipe de recherche ont découvert que les vecteurs viraux, qui utilisent des virus inoffensifs en tant que système d’acheminement des gènes, peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique chez les primates non humains après un traitement par ultrasons focalisés, et délivrer les instructions pour les protéines de guérison qui combattent les maladies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson. En théorie, les cellules du cerveau absorbent ensuite les gènes, puis fabriquent des protéines qui rétablissent la fonction cérébrale ou bloquent l’activité indésirable dans une certaine région du cerveau. Le principe s’est avéré fonctionner et être efficace chez les rongeurs, mais les éventuels résultats à venir seraient les premiers à montrer que c’est également le cas chez les singes. « Si cela fonctionne chez les singes, il y a de fortes chances que cela fonctionne chez les humains. »

Pour le moment, il n’existe aucun traitement dont la capacité à modifier l’évolution de maladies cérébrales telles que la maladie de Parkinson a été prouvée, donc « tout espoir de fournir un traitement là où il n’y en avait aucun auparavant est évidemment bon à prendre », déclare Jon Stoessl, chercheur sur la maladie de Parkinson, chef du service de neurologie de l’université de Colombie-Britannique, et rédacteur en chef de la revue médicale à comité de lecture Movement Disorders.

Toutefois, il met en garde contre la tentation de donner trop d’espoir aux gens, et de manière prématurée. Les ultrasons focalisés pour les maladies neurodégénératives ne sont généralement pas aussi avancés que pour le cancer. Dans le cas du cancer, les médecins ont une idée beaucoup plus précise de l’endroit où administrer les médicaments. Ce n’est pas le cas pour des maladies comme la maladie de Parkinson et la maladie de Charcot, pour lesquelles les chercheurs essaient encore de déterminer quelles parties du cerveau sont affectées et de quelle manière.

UNE DEMANDE IMPORTANTE

Cependant, pour de nombreux experts et patients, l’approbation des traitements par ultrasons focalisés n’arrive pas assez vite. Prenons les effets de la maladie d’Alzheimer, par exemple : la maladie et les formes de démence qui lui sont associées touchent 57 millions de personnes à travers le monde, un nombre qui devrait tripler d’ici 2050. Des centaines de médicaments contre la maladie d’Alzheimer ont échoué lors des phases d’essais cliniques, coûtant ainsi des milliards d’euros. Certains chercheurs pensent que cela est dû au fait que les médicaments n’atteignent pas le cerveau dans des concentrations adéquates, et administrer des doses plus élevées par des moyens conventionnels impliquerait des doses potentiellement toxiques. Ainsi, un avantage évident des ultrasons focalisés serait que, la dose étant ciblée directement dans le cerveau, des quantités plus faibles seraient nécessaires.

Si ces applications concernent des maladies qui ont tendance à toucher les personnes âgées, d’autres personnes pourraient bénéficier de cette nouvelle méthode. À Columbia, Konofagou a utilisé cette technologie pour traiter des patients pédiatriques atteints d’une forme mortelle de cancer du cerveau appelée gliome diffus de la ligne médiane. Ce type de tumeur cérébrale touche les jeunes enfants et est fatal dans l’année qui suit le diagnostic. Le défi pour elle est de rendre la technologie plus accessible.

Pour l’intervention de M. Butler à Toronto, les médecins ont conçu le traitement de manière à administrer les médicaments précisément dans ce qui restait de sa tumeur et ses environs immédiats, en épargnant les tissus voisins. Avant d’administrer le traitement, Lipsman s’est installé dans une salle de contrôle adjacente pour créer une carte tridimensionnelle à haute résolution du cerveau de M. Butler et ainsi déterminer à quels endroits il souhaitait ouvrir la barrière hémato-encéphalique pour correctement cibler la chimiothérapie.

À partir de là, l’équipe a suivi une séquence d’événements hautement coordonnés. M. Butler a avalé un comprimé de chimiothérapie environ 45 minutes après le début de l’intervention. Lorsque la chimiothérapie a atteint sa concentration maximale dans son sang, les techniciens ont injecté des bulles microscopiques remplies de gaz dans ses veines par voie intraveineuse. Ces bulles sont plus petites que les globules rouges et passent inoffensivement dans le corps tout en absorbant l’énergie des ultrasons.

Pendant les 90 secondes qui ont suivi, Lipsman a dirigé le casque à ultrasons focalisé pour qu’il émette une énergie ciblée vers un endroit précis, qui avait alors la taille d’un œuf, dans le cerveau de son patient. Les ondes ultrasonores ont déclenché l’expansion et la contraction rapides des microbulles, ce qui a eu pour effet de relâcher les jonctions serrées de la barrière hémato-encéphalique et d’ouvrir des passages permettant aux molécules de médicament de circuler dans la bonne région du cerveau, et d’entrer en contact direct avec la tumeur, ainsi qu’avec la zone avoisinante.

« Scientifiquement et médicalement, l’exploit est révolutionnaire », déclare Lipsman. Mais il faut beaucoup de matériel spécialisé et de personnel qualifié, et tous les hôpitaux ou cliniques ne disposent pas de ces ressources.

Lasse du manque de financement, d’accès aux IRM et de partenaires technologiques, Konofagou a mis au point un système de neuro-navigation portable qui ne dépend pas de l’IRM pour guider les ultrasons focalisés et ouvrir la barrière hémato-encéphalique. En se passant d’une machine IRM dédiée, elle a trouvé une solution plus simple qui utilise les images IRM existantes pour trouver la cible, puis ouvre la barrière avec des ultrasons à partir d’un appareil portatif. Cette solution n’offre pas un contrôle aussi fin que les systèmes guidés par IRM, mais elle fonctionne.

Kullervo Hynynen, le physicien médical de l’université de Toronto qui a été le premier à utiliser les ultrasons focalisés guidés par IRM ainsi que les microbulles, est également en train de mettre au point un casque à ultrasons focalisés plus sophistiqué et personnalisable de nouvelle génération, qui peut être utilisé sans le guidage en temps réel que fournit une machine IRM lorsque le patient est à l’intérieur de l’appareil.

Le casque réutilisable permettra de réduire le coût du guidage par l’image à environ 500 dollars (soit environ 480 euros) pour la totalité de la série de traitements, alors que le coût actuel est d’environ 1 000 dollars par séance (soit environ 960 euros), estime-t-il. Grâce à de nouvelles avancées technologiques, les patients pourraient un jour bénéficier de ces traitements dans le confort de leur foyer. « C’est le rêve à long terme », déclare Hynynen, qui est également vice-président de la recherche et de l’innovation à Sunnybrook. Il pense que l’approbation du gouvernement canadien pour l’appareil lui-même n’arrivera pas avant cinq ans.

LE JEU EN VAUT LA CHANDELLE

Compte tenu de cette effervescence, plusieurs équipes travaillent déjà à perfectionner la technologie des ultrasons focalisés. Insightec, le partenaire de Sunnybrook auprès de Santé Canada, fabrique actuellement l’un des appareils à ultrasons focalisés guidés par IRM les plus utilisés pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique. Selon Lipsman, l’entreprise met au point des moyens de rendre le traitement plus tolérable pour les patients, en éliminant par exemple la nécessité de leur raser la tête et de fixer des broches dans leur crâne.

En ce qui concerne l’approbation par les pouvoirs publics, Lipsman pense que les applications dans le domaine du cancer, comme les cancers cérébraux primaires ou secondaires, ont les meilleures chances de progresser au cours des deux ou trois prochaines années. En effet, les résultats souhaités, tels que la réduction de la taille de la tumeur ou l’augmentation du taux de survie, sont beaucoup plus simples et moins longs à définir que ceux des maladies neurodégénératives. À partir de là, il espère que des essais plus importants sur les maladies neurodégénératives ne tarderont pas à voir le jour.

En février, Michael Butler a célébré l’anniversaire de son pronostic d’un an, soit la durée minimale de survie prévue lors de son diagnostic en 2021. Le maximum qui lui a été accordé, qui est de 18 mois, arrive en août. Il profite de chaque minute. Après son dernier traitement par ultrasons focalisés en octobre 2021, lui et sa femme, Valerie, ont fait un voyage épique en train à travers les Rocheuses canadiennes pour leur quinzième anniversaire de mariage. Plus récemment, ils ont emmené leurs enfants et petits-enfants à Disney World.

En mars 2022, lorsque les scanners ont révélé la présence de nouveaux tissus préoccupants dans la même zone traitée par chimiothérapie que la tumeur d’origine de Butler, celui-ci a immédiatement subi une nouvelle intervention chirurgicale. Les résultats du laboratoire ont apporté un immense soulagement. Il ne s’agissait que de tissu cicatriciel et non d’un nouveau cancer.

L’homme, qui se décrit lui-même comme un rêveur, confie qu’il s’est porté volontaire pour ces essais cliniques parfois laborieux, et certainement pas garantis, afin de pouvoir passer plus de temps avec ses enfants et petits-enfants. Il l’a également fait pour Valerie et pour tous les voyages de ski et les balades en Harley Davidson qu’ils ont prévus ensemble. « Je serai un rat de laboratoire », dit-il, ajoutant qu’il espère qu’il pourra participer à davantage d’essais cliniques sur les ultrasons focalisés. « Je saisirai toutes les chances qui s’offrent à moi. »