Pourquoi les scientifiques élaborent des drogues sans effets hallucinatoires

Lorsque Matthew Johnson, chercheur spécialisé dans les drogues psychédéliques à l’hôpital universitaire John Hopkins de Baltimore aux États-Unis, étudie les effets de la psilocybine sur des patients dépressifs ou présentant des comportements addictifs, il veille à exclure toute personne souffrant de maladies cardiaques. En effet, la drogue, qui est la substance active des « champignons magiques », peut endommager le cœur. D’autres effets secondaires, dont des nausées, ont également été constatés lors d’essais cliniques à l’université.

Si les études sommaires comme celle de Johnson ont confirmé la capacité des psychédéliques à traiter certains types de maladies mentales, elles ont aussi attiré l’attention sur leurs effets secondaires. Cette situation a incité les entreprises biotechniques et pharmaceutiques, attirées par cet énorme potentiel, à essayer d’élaborer de nouveaux composés psychédéliques sans effets secondaires, dont, possiblement, les fameux effets psychotropes qui font leur réputation. La plupart de ces entreprises sont encore dans les premières phases d'identification des molécules, qu'ils testent sur des animaux de laboratoire.

« Bien qu’il faille encore mener des études approfondies et concluantes sur le sujet, il paraît de plus en plus évident que les médicaments psychédéliques peuvent être d’une grande aide pour les individus souffrant de dépression, d’addiction et d’autres troubles courants », affirme Christopher Pittenger, directeur du Programme de sciences psychédéliques de Yale.

Les drogues psychédéliques regroupent l’acide lysergique diéthylamide (LSD), l’ayahuasca, la mescaline et d’autres substances psychotropes, ainsi que les empathogènes, une classe apparentée qui comprend la méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA). Les experts considèrent les composés comme sans danger de manière générale. D'après le Centre pour le contrôle et la prévention des maladies des États-Unis (CDC), il est urgent d’élaborer de nouvelles thérapies au vu des millions d’Américains qui souffrent de maladies mentales.

Des études menées sur des volontaires à des essais cliniques ont démontré que si l’on administrait des doses spécifiques de ces drogues à des patients, sous étroite surveillance et après une minutieuses préparation, seules une ou deux séances pouvaient traiter de manière efficace et durable de nombreux de troubles mentaux, dont la dépression, l’anxiété et l’addiction.

Dans l’une des études de Johnson, 24 personnes souffrant de dépression sévère ont reçu deux doses de psilocybine et ont fait l’objet d’une psychothérapie de soutien. Un an plus tard, 58 % des patients étaient encore en rémission (d’autres études ont avancé que les taux de rémission en cas de psychothérapie uniquement étaient plus proches des un tiers). Un organisme bénévole, l’Association multidisciplinaire pour les études psychédéliques (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies – MAPS), a enregistré des résultats positifs dans le cas du traitement des troubles du stress post-traumatique (TSPT) avec de la MDMA, aussi appelée ecstasy ou Molly : deux mois après avoir reçu un traitement, 67 % des participants ne souffraient plus de TSPT. MAPS espère obtenir l’accord de l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) pour prescrire ce traitement dans les prochaines années. Pour autant, l’association mentionne de potentiels effets secondaires, allant de l’assèchement de la bouche et du bruxisme, à des cas plus inquiétants tels que des évanouissements ou une augmentation de la pression artérielle.

DES SUBSTANCES CRÉÉES PAR ET POUR LA PLANTE, PAS POUR L’HOMME

Bien que quelques composés psychédéliques, comme le LSD, aient été synthétisés en laboratoire, la plupart d’entre eux viennent de la nature. Les propriétés qui leur sont associées aujourd’hui ont évolué pour protéger la plante, par exemple en décourageant les prédateurs, et non pas pour soigner les humains observe Joseph Tucker, PDG de Enveric Biosciences, une start-up installée à Cambridge dans le Massachusetts, créée il y a deux ans. Les psychédéliques ne sont ainsi pas si différents des autres drogues.

« L’histoire de l’industrie pharmaceutique gravite autour de nature : elle s'en inspire puis travaille ses éléments en laboratoire pour les rendre moins dangereux, améliorer leur efficacité, réduire leurs effets secondaires et plus facilement les fabriquer. » explique-t-il, en donnant exemple classique : l’aspirine, qui fut élaborée à partir d’écorce de saule.

Les entreprises pharmaceutiques essaient également d’optimiser le déclenchement, l’intensité et la durée des expériences psychédéliques. Les psychédéliques peuvent ne commencer à agir qu’une à deux heures après leur entrée dans l’organisme, après quoi l’expérience se prolonge : dix heures pour du LSD et six pour de la psilocybine. Ce qui est trop long pour être surveillé et assisté par un professionnel de santé. Par ailleurs, puisque les expériences psychédéliques peuvent se révéler intenses, les personnes ayant souffert de troubles psychotiques ou schizophréniques par le passé sont généralement exclues des essais cliniques sur les drogues psychédéliques.

« Et si vous pouviez prendre un psychédélique et en ressentir les effets au bout de 5 à 10 minutes pour une durée d’une ou deux heures, le tout sans effets secondaires ? C’est possible », explique Tucker.

Bien sûr, les innovations dans le domaine sont importantes du fait que les entreprises ne peuvent pas breveter un organisme naturel comme champignon magique ou un cactus, d’où l’on extrait la mescaline. Elles peuvent en revanche détenir les droits d’exploitation d’une toute nouvelle molécule, d’une nouvelle formule ou d’une nouvelle méthode d’administration.

« Les possibilités industrielles sont réelles aujourd’hui, quand il n’y en avait pas encore quelques années auparavant », remarque Evan Levine, cofondateur et PDG de PsyBio Therapeutics, start-up créée il y a trois ans et installée à Oxford dans l’Ohio, expliquant que les professionnels du corps médical sont de plus en plus nombreux à reconnaître le potentiel des thérapies psychédéliques.

D’après Johnson, de centre médical John Hopkins, ce motif du profit n’est pas une mauvaise chose puisqu’il incite les entreprises à mener des études onéreuses et approfondies qui sont nécessaires pour prouver la sûreté et l’efficacité des drogues. « Nous avons besoin d’investissements importants de la part des entreprises pharmaceutiques et des start-up », explique-t-il.

L’AIDE DE LA PUISSANCE INFORMATIQUE

Dans le but de créer des molécules qui améliorent la nature, certaines sociétés ont recourt à l’intelligence artificielle (IA). La société londonienne April19 Discovery par exemple a été créée par des informaticiens dans le but précis de concevoir de nouvelles drogues psychédéliques.

Pour tester l’un de leurs programmes d’intelligence artificielle, ils ont demandé à des ordinateurs d’identifier quelles molécules issues d’une large base de données de composés présentaient des propriétés psychédéliques. Les molécules ont ensuite été comparées aux 230 composés découverts au milieu du 20^e siècle par le chimiste de renom Alexander Shulgin, qui a lui-même ingéré chacun de ces composés dans le cadre de ses recherches sur les effets des psychédéliques. April19 a examiné presque 200 de ces composés en l’espace de quelques jours, explique Suran Goonatilake, cofondateur d’April19 Discovery et professeur d’intelligence artificielle à l’University College de Londres.

Les scientifiques pensent que la plupart des psychédéliques classiques agissent dans le cerveau en activant une classe de récepteurs de la sérotonine appelés 5-HT2A. Cependant, chacune des molécules capables de stimuler ces récepteurs provoque des réactions biochimiques uniques, qui peuvent soit déclencher, soit inhiber les effets secondaires indésirables. L’IA peut prévoir certaines de ces interactions, explique Goonatilake. De meilleurs composés pourraient aussi empêcher la stimulation des récepteurs 5-HT2B, activés par de nombreux psychédéliques, qui provoquent des troubles cardiaques lorsqu’ils sont sollicités de manière artificielle. Pour l’instant, la start-up a identifié quelques dizaines de molécules qu’elle prévoit de tester sur des animaux.

April19 a également collaboré avec Enveric pour analyser les 500 composés que l’entreprise avait auparavant classés dans sa « Psybrary^TM » (combinaison des termes anglais psychedelics et librabry), qui recense les nouvelles molécules dérivées des psychédéliques classiques. Tucker explique qu’à l’aide de l’IA, Enveric a pu drastiquement réduire sa liste de substances potentielles à quelques-unes des plus intéressantes. En fin d’année prochaine, l’entreprise envisage d’effectuer des essais cliniques pour tester ses molécules les plus prometteuses pour le traitement de l’anxiété et de l’addiction.

Mettre au point des molécules en laboratoire enseigne l’humilité, explique Jackie von Salm, cofondatrice de la start-up Psilera installée à Tampa, en Floride, qui a recourt à l’apprentissage automatique pour l’assister dans ses recherches de composés aux effets potentiellement bénéfiques. « Il est choquant de constater que si l’on change juste un ou deux atomes, c’est toute l’activité [du psychédélique] qui en est modifiée », explique-t-elle.

D’autres innovations sont actuellement en cours pour rapidement identifier de nouveaux psychédéliques. Des biochimistes de l’Université de Californie située à Davis, ont créé un biocapteur à partir d’une protéine génétiquement modifiée qu’ils ont nommé « psychLight ». Son fonctionnement ? Dès que l’on observe une molécule se lier à un récepteur de la sérotonine 5-HT2An sur une lame de microscope, la molécule change de forme, faisant s’illuminer la protéine fluorescente.

Dans une étude publiée l’année dernière dans la revue scientifique américaine Cell, le biocapteur a prédit avec exactitude les effets biologiques d’un certain nombre de molécules, dont une en particulier qui provoqua non pas un état hallucinatoire mais un changement durable chez des animaux, similaire aux effets des antidépresseurs. « Nous sommes capables de tester mille composés en une semaine », explique Lin Tian, vice professeur titulaire de la chaire de médecine moléculaire à l’université, qui a aidé à élaborer cette technologie. « Ce n’est pas un ordinateur qui a émis cette prédiction, mais bien une authentique réaction biologique. »

Bien sûr, mettre au point des molécules de substances psychédéliques n’est pas sans danger. « Il y a toujours un risque qu’en cherchant à réduire les hallucinations vous finissiez par les amplifier, ou que vous accentuiez les risques cardiaques au lieu de les supprimer », souligne Jackie von Salm.

PEUT-ON ÉLIMINER LES EFFETS PSYCHOTROPES ?

Certaines entreprises estiment qu’il pourrait être bénéfique d’atténuer voire d’éliminer les effets psychotropes des psychédéliques qu'ils souhaitent utiliser comme traitement pour que l’expérience soit moins perturbante pour le patient. Cependant, on ignore encore s’il est possible de bénéficier de leurs bienfaits thérapeutiques sans subir leurs effets psychotropes, qui sont pour la plupart caractéristiques des psychédéliques et des empathogènes.

L’entreprise Psilera réalise actuellement des tests sur de plus petites doses de diméthyltryptamine (DMT), une drogue psychédélique aussi appelée « Dimitri ». Sachant que la DMT se dégrade lorsqu’elle est avalée (raison pour laquelle la plupart des toxicomanes la fument ou se l’injectent avec une seringue), l’entreprise a breveté un patch à apposer sur la peau, qui devrait diffuser en continue une dose moyenne de DMT sans provoquer d’hallucinations tout en ayant sur le cerveau les effets thérapeutiques durables qu’on attribue généralement à cette drogue.

Psilera recherche activement de nouveaux composés. Von Salm explique que plusieurs des composés qu’ils ont testés sur des animaux ont provoqué moins d’hallucinations et que des études comportementales ainsi que des dissections du cerveau avaient révélé que ces mêmes composés disposaient de certains des effets antidépresseurs et anxiolytiques des psychédéliques. (Pour déterminer si un animal est dans un état hallucinatoire, les scientifiques utilisent la « secousse du chien mouillé » : lorsque les animaux sont drogués, ils donnent l’impression de vouloir dissiper les images intenses et altérées que sont les hallucinations en secouant la tête. Les scientifiques estiment donc que l’absence de secousses est le signe que les hallucinations sont moindres ou absentes.

MindMed, autre entreprise installée à New-York, a conçu son propre composé non hallucinatoire, 18-MC, à partir d’ibogaïne psychédélique d’Afrique de l’Ouest, une molécule extraite des racines d’un arbuste appelé « iboga ». Des études menées sur des rats suggèrent que la drogue peut servir à traiter la toxicomanie mais qu’elle ne provoque pas les troubles du rythme cardiaque qui sont généralement associés à l’ibogaïne, explique l’entreprise.

Levine explique que le composé de PsyBio Therapeutics (qui n’a pas encore d'appellation) a eu pour effets de réduire les symptômes de TSPT d’animaux de laboratoires sans leur provoquer d’hallucinations. Il estime qu’une telle substance pourrait être particulièrement bénéfique aux patients souffrant d’anxiété grave, pour qui perdre le contrôle de leurs pensées peut être éprouvant.

Des études publiées confirment les effets thérapeutiques des drogues une fois leurs effets psychotropes éliminés. Dans une étude de l’Université de Californie, à Davis, des scientifiques ont soumis des rongeurs à de légers facteurs de stress puis leur ont administré une dose de tabernanthalog, un dérivé non hallucinogène de l’ibogaïne. Les chercheurs ont rapporté au journal scientifique Molecular Psychiatry que des études par imagerie avaient démontré que la molécule favorisait la régénérescence de certains neurones du cerveau dont la taille avait diminué sous l’effet du stress.

Pittenger,de Yale, explique qu’il pourrait être utile d’altérer la partie de la molécule de drogue qui stimule les expériences psychotropes car la manière dont on se sert des psychédéliques classiques est trop coûteuse et inefficace pour être employée à grande échelle. « Si les spécialistes parviennent à […] intégrer dans un comprimé des composés luttant contre la dépression et l’addiction, nous pourrons plus facilement imaginer pouvoir venir en aide aux millions de personnes qui ont besoin de soins », explique-t-il.

Pourtant, Jopkins doute que les substances non hallucinogènes apportent des changements durables aux personnes souffrant de troubles mentaux sévères et persistants en seulement une ou deux injections. Il préconise plutôt de leur prescrire des doses continues et avance que de tels remèdes devraient être plus efficaces que les antidépresseurs et autres médicaments actuellement sur le marché.

Justin Hanka, fondateur et PDG de la société MindBio Therapeutics installée à Melbourne, en Australie, explique que l’une des façons d’éviter les effets psychotropes des psychédéliques classiques est de n’en ingérer qu’une microdose ou un petit pourcentage de substance active. Cependant, cette méthode utilisée par certains particuliers dans un cadre d’automédication n’a pas fait l’objet d’études détaillée chez les humains.

(À lire : Et si les drogues psychédéliques favorisaient la santé mentale ?)

Pour que l’administration de LSD sous la forme de microdoses devienne un traitement reconnu, les sociétés pharmaceutiques doivent élaborer une formule initiale pour, à partir de celle-ci, créer des doses personnalisées et qui ne se dégradent pas avec le temps, le LSD étant connu pour facilement se détériorer.

En collaboration avec l’Université d’Aukland, MindBio a récemment mené la toute première étude clinique de phase I de microdose de LSD : tous les trois jours pendant six semaines 80 participants en bonne santé ont dû ingérer soit une version orale du LSD soit un placebo. Les premiers résultats de cette étude non publiée mais partagée en exclusivité à National Geographic et établis à partir d’une batterie de tests psychologiques, indiquent que la prise de LSD a augmenté l’énergie, le bonheur, les liens sociaux et la créativité des participants. Des personnes souffrant de graves troubles dépressifs devraient être testées l’année prochaine.

Personne ne s’attend à ce que tous les composés testés soient efficaces. Pour autant, rien qu’une infime partie d’entre eux pourrait suffire à faire la différence dans le traitement des troubles mentaux sévères et persistants. « Les possibilités d’améliorer la vie dans la société sont énormes », explique Tucker. « Collectivement,  ce secteur a le potentiel pour introduire des médicaments innovants et révolutionnaires. »