Certaines personnes sont-elles plus résistantes au COVID-19 ?

Après être passée entre les gouttes du COVID-19 à plusieurs reprises depuis le début de la pandémie, l’hôtesse de l’air Angeliki Kaoukaki s’est demandé si sa chance n'était pas une anomalie. Mais elle pourrait bien faire partie d’un petit groupe de personnes qui auraient une résistance génétique au virus. La communauté scientifique s’efforce désormais de comprendre comment une telle résistance au COVID-19 pourrait fonctionner, et s’il serait possible d’utiliser cette caractéristique pour créer de nouveaux traitements contre la maladie.

Angeliki Kaoukaki avait déjà travaillé avec des collègues testés positifs au virus sans être elle-même contaminée. Puis, en juillet 2021, son conjoint a contracté une forme sévère du COVID-19 et souffrait d’une forte fièvre et de douleurs insoutenables qui ont duré pendant presque dix jours. Kaoukaki, quant à elle, n’a présenté aucun symptôme, malgré le fait d’avoir été isolée avec son compagnon pendant deux semaines dans leur petit appartement à Athènes, en Grèce.

Elle a continué à être testée négative avec plusieurs tests PCR et antigéniques, et un test effectué vingt-trois jours après la confirmation de la contamination de son conjoint a révélé qu’il n’y avait aucun anticorps dans son sang.

« Chaque jour, [les médecins] me disaient que j’avais peut-être le COVID », confie-t-elle. « Mais j’ai été testée négative, encore et encore. »

Bien qu’étant tous les deux vaccinés, son conjoint a à nouveau contracté le COVID-19 durant la vague d’Omicron au mois de janvier. Kakouaki s’est isolée avec lui pendant cinq jours et, encore une fois, n’a présenté aucun symptôme et continuait à être testée négative. Elle a alors commencé à chercher une explication.

Par le biais d’un article trouvé en ligne, elle a trouvé Evangelos Andreakos, un immunologiste de la Fondation de recherches biomédicales de l’Académie d’Athènes. Il fait partie du consortium COVID Human Genetic Effort qui recherche des variations génétiques qui pourraient expliquer pourquoi certaines personnes ne contractent jamais le COVID-19.

Alors qu’ils ne s’attendaient pas à trouver beaucoup d’individus concernés pour leur étude, Andreakos et ses collègues ont reçu un nombre impressionnant d’e-mails de 5 000 volontaires qui avaient des histoires similaires à celle de Kaoukaki. En utilisant des échantillons de salive des 20 % des volontaires qui remplissaient les critères de leur étude, l’équipe analysera les régions des gènes de leur ADN qui sont chargées de coder les protéines afin de trouver d’éventuelles mutations qui seraient absentes de leurs séquences génétiques, par rapport à des patients qui ont contracté des formes sévères ou légères du virus. Leur espoir est que certaines de ces personnes puissent dévoiler le secret de la résistance au COVID-19.

« Nous nous attendons à ce que ce soit une population rare », explique Andreakos. « Mais il y a eu des précédents. »

LES RÉSISTANCES À D’AUTRES INFECTIONS VIRALES

Pendant longtemps, on pensait que la conséquence d’une infection dépendait des caractéristiques génétiques de l’agent pathogène.

« Auparavant, on avait tendance à réfléchir à l’agent pathogène en termes de gravité : c’est un agent pathogène grave ou un agent pathogène bénin », explique Johan Nordgren, virologue moléculaire à l’université suédoise de Linköping. On accordait relativement moins d’attention à l’hôte et au fait de savoir si ses gènes avaient une influence sur sa capacité à lutter contre une infection, ajoute-t-il.

Cependant, depuis une vingtaine d’années, des scientifiques mènent des études d’association pangénomique afin d’identifier certains gènes ou régions de l’ADN qui pourraient être liés à des maladies spécifiques. Pour ce faire, ils comparent les séquences génétiques d’individus infectés avec celles d’individus en bonne santé, et cherchent des corrélations entre les mutations et la résistance à une maladie.

En 1996, cette méthode a permis au biologiste moléculaire Stephen O’Brien et à ses collègues de découvrir une mutation génétique rare qui protège contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui cause le SIDA.

La plupart des personnes ont un récepteur protéique présent sur la surface de certaines cellules immunitaires : un récepteur de chimiokines de type 5, ou CCR5. Celui-ci permet au VIH de se lier et de pénétrer dans la cellule. L’équipe d’O’Brien a toutefois découvert que certaines personnes affichent une mutation qui engendre un récepteur défectueux.

Pour pouvoir être résistant, un individu doit avoir deux copies de cette mutation delta-32, soit une transmise par chaque parent. Une unique copie peut permettre au virus d’infecter les cellules, même si elle ralentit le développement du SIDA chez le patient ou la patiente.

« La delta-32 a été un excellent exemple qui a convaincu les gens que la génétique était importante, et qu’il était possible d’avoir une résistance génétique », affirme O’Brien.

Des scientifiques ont également repéré une mutation dans un autre gène qui confère une résistance à certaines souches de norovirus qui sont une cause majeure de gastro-entérite aiguë dans le monde. Cette mutation empêche les norovirus de pénétrer dans les cellules qui tapissent le tube digestif humain.

« Autrement dit, soit on fabrique le port que le virus utilise pour entrer dans la cellule, soit on ne le fabrique pas », explique Lisa Lindesmith, une chercheuse spécialisée dans les norovirus à l’université de Caroline du Nord à Chapel Hill. « Si vous ne le fabriquez pas, peu importe à quelle quantité de virus on vous expose, vous ne serez pas infecté. »

Bien que la résistance génétique aux infections virales ne soit pas très répandue, son existence a suscité une volonté de trouver des mutations similaires chez les personnes exposées au COVID-19.

LES FONDEMENTS GÉNÉTIQUES DE LA RÉSISTANCE AU COVID-19

Le COVID Human Genetic Effort a commencé à recruter des volontaires l’année dernière, en se concentrant sur les professionnels de santé qui ont été exposés au virus mais qui n’ont pas été infectés, et sur les adultes en bonne santé qui vivaient avec un conjoint qui est tombé malade et a présenté des symptômes légers ou sévères du COVID-19, comme Angeliki Kaoukaki.

Les scientifiques ont émis l’hypothèse que si ces personnes étaient exposées de manière répétée au virus et échappaient malgré tout à l’infection, elles étaient plus susceptibles d’être porteuses d’une mutation qui leur confère une résistance à ce virus.

Une cible prometteuse est le gène qui code pour le récepteur humain ACE2, et ceux qui régulent son expression sur les surfaces cellulaires. Le virus du SARS-CoV-2 qui cause le COVID-19 doit se lier à l’ACE2 afin de pénétrer dans les cellules et les infecter. Une mutation qui modifie sa structure et son expression pourrait donc empêcher le virus de se lier, et ainsi prévenir l’infection.

Jusqu’à présent, l’ACE2 semble être notre meilleur atout, selon Jean-Laurent Casanova, un généticien de l’université Rockefeller qui fait partie du COVID Human Genetic Effort. Les variations génétiques qui permettent à l’ACE2 de fonctionner normalement mais qui perturbent son interaction avec le virus « seraient de bons gènes candidats », dit-il.

Il est toutefois possible que, outre le récepteur ACE2, d’autres facteurs biologiques expliquent les raisons pour lesquelles certaines personnes n’ont pas été infectées par le SARS-CoV-2.

Certaines personnes pourraient posséder un système immunitaire robuste qui produit des protéines antivirales, que l’on appelle des interférons de type I, qui empêchent le virus de se répliquer dans les cellules humaines. Ces protéines constituent la première ligne de défense de l’organisme et apparaissent avant même que les anticorps ne se forment pour lutter contre le virus.

Une autre hypothèse est que des cellules immunitaires, que l’on appelle des lymphocytes T à mémoire, se seraient formées lors de rencontres antérieures avec d’autres coronavirus, comme ceux qui provoquent le rhume, et contribuent ainsi à limiter l’infection au SARS-CoV-2 chez certains patients.

En 2020, avant le déploiement des vaccins, une étude avait trouvé un plus grand nombre de lymphocytes T à mémoire chez les professionnels de santé qui avaient été exposés au virus mais n’avaient pas contracté le COVID-19.

Il est possible que les lymphocytes T à mémoire aient éliminé le virus très rapidement chez certaines personnes, mais il n’y a aucune garantie que celles-ci seront protégées contre de futures infections. « En fait, nous savons que certaines ont fini par être infectées par des variants plus contagieux et/ou peut-être par une dose plus élevée du virus », explique Mala Maini, immunologiste spécialiste des virus à la University College de Londres, et l’une des auteurs de l’étude.

Si leur étude révèle des indices sur la résistance génétique, Casanova espère que ces informations pourront être utilisées pour développer des traitements contre le COVID-19, comme les inhibiteurs de CCR5 conçus pour traiter les infections au VIH. Mais, selon le généticien, la décision de développer ces traitements dépendra de la nature des gènes mutés qui seront découverts.