Le microbiote et ses puissants effets à travers les âges

Plus les scientifiques enquêtent sur les microbes de notre corps, et mieux ils comprennent le surprenant impact de ces organismes minuscules sur notre apparence, nos actes, pensées et sensations. Les bactéries, virus, champignons et protozoaires qui vivent dans nos intestins et nos poumons, sur notre peau et nos globes oculaires déterminent-ils véritablement notre santé et notre bien-être ? Voici une étrange idée : se dire que les bestioles que nous transportons avec nous seraient essentielles à la définition de ce que nous sommes !

Cette ménagerie de micro-organismes s’appelle le microbiote. Son influence peut être profonde. Et elle peut se faire ressentir incroyablement tôt. Dans une étude, des scientifiques de l’université de Turku (Finlande) ont montré qu’une disposition que l’on croyait aussi innée que le tempérament d’un enfant pouvait être liée au fait que les bactéries du gros intestin d’un nourrisson proviennent principalement d’un seul genre. Plus on y trouve de Bifidobacterium, et plus le bébé se montre joyeux.

La science du microbiote est encore relativement jeune. Les recherches ont démarré pour de bon voilà à peine quinze ans. Autrement dit, à ce jour, la plupart des études ont été des travaux préliminaires et de faible ampleur, ne portant que sur une dizaine de souris ou d’humains. Les scientifiques ont déjà découvert des liens entre le microbiote et certaines maladies. Mais ils ne peuvent pas encore tirer de conclusions nettes sur les liens de cause à effet entre la présence dans notre organisme de vastes quantités de microbes et ce que cela implique pour nous en tant qu’hôtes.

Or ces quantités sont ahurissantes. On estime à l’heure actuelle qu’un jeune homme adulte abrite en moyenne environ 38 billions de microbes (soit légèrement plus que le nombre de cellules humaines proprement dites). Et les perspectives pour en tirer profit sont alléchantes.

Dans un avenir pas si lointain, selon les chercheurs les plus optimistes, administrer une dose de microbes sains pourrait devenir courant –sous la forme soit de prébiotiques (des composés jouant le rôle de substrat pour le développement de microbes bénéfiques), soit de probiotiques (les microbes bénéfiques eux-mêmes), soit de transplantations fécales (des fèces riches en microbes issues de donneurs en bonne santé). De quoi nous aider à réaliser le rêve de vivre en pleine forme par des moyens purement internes.

Quand nous évoquons le microbiote, nous parlons avant tout de celui –appelé communément «flore intestinale»– de l’appareil digestif. Lequel abrite plus de 90 % des micro-organismes du corps. Mais d’autres zones grouillent de vie. Les microbes sont partout là où l’intérieur du corps rencontre l’extérieur : yeux, oreilles, nez, bouche, vagin, anus, voies urinaires. Chaque centimètre carré de notre peau abrite aussi des microbes, avec de fortes concentrations sous les aisselles, dans la zone pubienne, entre les orteils et dans le nombril.

Encore plus étonnant, chacun de nous possède un mélange de microbes qui lui est propre. Selon Rob Knight, du Centre d’innovation sur le microbiote de l’université de Californie à San Diego, des observations récentes montrent que deux individus peuvent n’avoir aucune espèce de microbes en commun dans leur microbiote. Voici certaines des principales conclusions scientifiques sur la façon dont le microbiote nous affecte pendant toute la durée de notre vie, de la petite enfance à la vieillesse.

LA PETITE ENFANCE

In utero, le foetus se développe pour l’essentiel sans microbes. Puis il sort par le passage étroit du canal de naissance, où il rencontre une multitude de bactéries. Lors d’un accouchement par voie basse, le bébé est inondé de microbes vivant dans le vagin. Il est aussi exposé aux bactéries intestinales de la mère quand son visage passe près du périnée et de l’anus de cette dernière. Les microbes issus du gros intestin de la mère se mettent aussitôt à coloniser celui du nouveau-né, engageant une sorte de dialogue avec les cellules immunitaires en développement.

Toutefois, un bébé qui naît par césarienne est privé de cette exposition. Des microbes différents ensemencent son gros intestin. Ce ne sont pas ceux de l’intestin et du vagin de la mère, mais ceux de la peau et du lait de celle-ci, ceux des mains de la sage-femme, et même de la literie de l’hôpital. Ces différences initiales peuvent avoir des implications pour le reste de la vie.

Paul Wilmes, du Centre du Luxembourg pour la biomédecine des systèmes (université du Luxembourg), a publié en 2018 une étude portant sur 13 bébés nés par voie basse et 18 bébés nés par césarienne. Ces derniers présentaient des taux très inférieurs de bactéries fabriquant les lipopolysaccharides (l’un des principaux stimulants du système immunitaire lors de son développement). Ce retard persistait pendant au moins cinq jours après la naissance. Assez longtemps, estime Paul Wilmes, pour engendrer des conséquences à long terme sur l’immunité.

Wilmes pense aussi que les différences qu’il a relevées dans les tout premiers jours de la vie peuvent signifier que la période d’«amorçage» (durant laquelle les cellules immunitaires sont configurées pour réagir à l’intrusion d’agents étrangers) pourrait faire défaut aux bébés nés par césarienne. La faiblesse des populations microbiennes des bébés nés par voie haute lors de leurs premiers jours pourrait expliquer pourquoi ils sont plus sujets, par la suite, à toutes sortes de problèmes immunitaires (allergies, maladies inflammatoires, obésité).

Un jour, estime Paul Wilmes, les bébés nés par césarienne pourront recevoir des probiotiques dérivés de souches de bactéries spécifiques à leur mère. En théorie, ces souches ensemenceront leurs intestins de microbes bénéfiques. Une telle thérapie probiotique appartient cependant encore à un avenir lointain.

L’ENFANCE

Les allergies alimentaires sont devenues si répandues que nombre d’écoles interdisent aux enfants d’apporter certaines denrées de chez eux, de peur de déclencher une réaction allergique chez d’autres enfants de la classe.

Bien des facteurs expliqueraient cet accroissement. Entre autres : la hausse du nombre de naissances par césarienne et le recours excessif aux antibiotiques, qui peuvent détruire les bactéries protectrices. Cathryn Nagler et ses collègues de l’université de Chicago se sont demandé si l’augmentation des allergies alimentaires chez les enfants pouvait être liée à la flore microbienne présente dans leur gros intestin.

L’année dernière, ils ont publié une étude sur huit bébés de 6 mois, dont quatre étaient allergiques au lait de vache. Or les microbiotes des deux groupes étaient très différents. Les bébés en bonne santé disposaient des bactéries que l’on s’attend à trouver chez des enfants de leur âge. Mais les bébés allergiques au lait de vache possédaient des bactéries plus caractéristiques des adultes.

À l’aide d’échantillons fécaux, des bactéries intestinales des bébés de l’étude ont été transplantées sur des souris dépourvues de tout germe (car nées par césarienne et élevées dans un environnement stérile). Avec les transplantations provenant de bébés en bonne santé, les souris recevaient des bactéries protectrices empêchant une réaction allergique au lait de vache. Mais avec les transplants issus de bébés allergiques, les souris ne recevaient pas ces bactéries protectrices et présentaient une réaction allergique.

Des analyses ont ensuite montré qu’une espèce particulière de bactéries semblait avoir joué un rôle spécialement actif dans la protection du premier groupe de souris : Anaerostipes caccae (de la classe des Clostridia), une espèce propre aux nourrissons.

Présidente et cofondatrice de la start-up pharmaceutique ClostraBio, Cathryn Nagler espère tester le potentiel thérapeutique de ces bactéries sur des souris de laboratoire et, à terme, sur des patients allergiques. Le premier défi a été de trouver une région du gros intestin où les bactéries bénéfiques pourraient s’implanter. Même pour un microbiote en mauvaise santé, explique Nagler, toutes les niches sont déjà prises. C’est pourquoi ClostraBio a conçu un médicament qui libère une niche dans le microbiome.

Nagler et ses collègues ont donné le médicament à des souris et leur ont inoculé une variété de Clostridia, ainsi que des fibres alimentaires en favorisant la croissance. Elle espère commencer un test clinique sur l’homme d’un traitement à base de Clostridia d’ici à deux ans. L’objectif final est de pouvoir l’administrer à des enfants souffrant d’allergies alimentaires.

La flore intestinale pourrait être liée à d’autres maladies infantiles, tel le diabète de type 1. En Australie, des scientifiques ont recueilli des échantillons fécaux de 93 enfants ayant des antécédents familiaux de diabète de type 1. Or les enfants qui ont développé la maladie par la suite avaient des taux plus élevés d’entérovirus A dans leurs selles que ceux qui étaient épargnés. Mais les chercheurs doivent se garder d’expliquer de façon hâtive les maladies (diabète ou autres) sur la seule base des différences de microbiotes, met en garde l’un des scientifiques ayant mené l’étude, W. Ian Lipkin, de l’École de santé publique Mailman de l’université Columbia.

« C’est encore une science largement descriptive», note Lipkin. La seule certitude: certains microbes sont associés à certaines affections.

Cet avertissement mis à part, Lipkin a hâte de savoir où mènera la science du microbiote. Il espère que les scientifiques comprendront d’ici cinq à dix ans par quel mécanisme le microbiote influe sur le corps, et que les essais cliniques sur l’homme auront commencé pour montrer l’effet d’un microbiote altéré sur notre santé.Une fois que la science du microbiote « sera devenue mécanique et testable, affirme W. Ian Lipkin, alors elle deviendra réelle. »

L’ADOLESCENCE

Dans les pays développés, la grande majorité des adolescents sont sujets aux boutons. Pour eux, il semble bien qu’il existe un «microbiote de l’acné». Nombre d’ados ont des peaux particulièrement accueillantes pour deux variétés de Cutibacterium acnes (appelé naguère Propionibacterium acnes) étroitement liées à l’acné.

Malgré la présence du mot « acné » dans sa dénomination, la plupart des souches de cette bactérie sont soit inoffensives, soit bénéfiques, en éloignant les microbes pathogènes. C. acnes est le composant principal du microbiote normal du visage et du cou. Mais une variété nocive de C. acnes peut poser problème. C’est l’un des éléments déclencheurs de l’acné, précise Amanda Nelson, chercheuse à la faculté de médecine de l’université d’État de Pennsylvanie.

Des chercheurs de la faculté de médecine de l’université Washington, à Saint Louis, ont étudié le microbiote de l’acné. Ils ont découvert que le seul traitement offrant une rémission durable, l’isotrétinoïne, fonctionne en partie en modifiant le microbiote de la peau. Il réduit le nombre de bactéries C. acnes tout en accroissant la diversité du microbiote cutané.

Sachant cela, les scientifiques pourraient tenter de concevoir des traitements microbiens ayant le même effet. Mais, espèrent-ils, des traitements plus sûrs que l’isotrétinoïne –qui peut causer des malformations congénitales si elle est prise pendant la grossesse.

Parmi ces possibles nouveaux remèdes figurent ce que les chercheurs de l’université Washington appellent des «fertilisants prébiotiques » (c’est-à-dire des microbes qui établissent les conditions pour que se développe un microbiote cutané sain) et des agents «désherbants sélectifs » (qui éliminent les souches nuisibles de C. acnes, mais épargnent les souches bénéfiques). Ils ajoutent que l’on pourrait également introduire dans le mélange des probiotiques –des supplémentations orales ou locales contenant des doses de souches bénéfiques de Cutibacterium.

L’ÂGE ADULTE

Et si vos exercices physiques vous profitaient davantage juste en transférant des microbes du gros intestin d’un athlète dans le vôtre? Chaque jour, pendant deux semaines, des scientifiques de Harvard ont prélevé des échantillons de selles de quinze coureurs du marathon de Boston. Ils ont commencé une semaine avant la course et arrêté une semaine après. Puis ils les ont comparés avec des échantillons de selles prélevés pendant deux semaines sur un groupe témoin de dix non-coureurs. Quelques jours après le marathon, les bactéries Veillonella atypica étaient bien plus nombreuses dans les selles des coureurs que dans celles des non-coureurs.

«Cela a été une sorte de révélation, à cause du métabolisme unique de Veillonella, dont le lactate est la source d’énergie préférée», explique Aleksandar Kostic, du Centre Joslin sur le diabète et de la faculté de médecine de Harvard. Les muscles génèrent le lactate lors d’un exercice intense. «Ça nous a fait réfléchir : et si Veillonella métabolisait le lactate d’origine musculaire chez les athlètes ? » Et, si tel était le cas, des inoculations de Veillonella pourraient-elles aider les non-athlètes à améliorer leurs performances ?

Les chercheurs ont extrait des Veillonella des selles d’un coureur pour les inoculer à seize souris au microbiote normal et après dépistage des pathogènes. Ils ont placé les souris sur de minuscules tapis roulants et les ont fait courir jusqu’à épuisement. Ils ont procédé de même avec seize souris témoins, en leur inoculant une autre bactérie, non liée au métabolisme du lactate.

Les souris porteuses de Veillonella ont couru 13 % plus longtemps que les souris témoins. Conclusion des chercheurs: le rôle du microbiote peut être crucial dans la performance physique.

L’expérience offre «un exemple très subtil de la façon dont une symbiose se produit, estime Aleksandar Kostic. Ce genre de relations, je pense, sous-tend la plupart des relations entre humains et microbes. En définitive, c’est cette sorte de relation mutualiste qui se produit. »

Le microbiote peut aussi expliquer certains phénomènes moins positifs –notamment des états mentaux comme l’anxiété et la dépression. En 2016, des scientifiques de l’University College de Cork (Irlande) ont publié un article prouvant le lien entre le microbiote et la dépression.

Pour ce faire, ils avaient transplanté des selles d’humains déprimés chez des rats. Vingt-huit rongeurs étaient répartis en deux groupes. Les rats du groupe d’expérimentation ont reçu des transplantations fécales à partir d’un mélange de préparations issues de trois hommes sévèrement déprimés. Les rats témoins, eux, ont reçu des transplantations d’un mélange d’excréments de trois hommes sains.

Il s’est avéré que les transplantations fécales des hommes déprimés déprimaient aussi les rats du premier groupe. Comparés aux rats témoins, ils manifestaient une perte d’intérêt pour les activités agréables et une anxiété accrue. Il y a loin du rat à l’être humain, admettent les scientifiques. Mais ils affirment que leur travail conforte la thèse selon laquelle le microbiote du gros intestin pourrait jouer un rôle dans le développement de la dépression. Et que cibler ces micro-organismes pourrait un jour aider à traiter la dépression et d’autres troubles de l’humeur.

LA VIEILLESSE

Le microbiote est à la fois constant et en évolution permanente. Votre profil microbiologique, unique, est à peu près établi dès l’âge de 4 ans. Seuls des changements significatifs (modifier votre régime alimentaire ou vos habitudes en matière d’exercice physique, déménager, passer moins de temps à l’extérieur, prendre des antibiotiques ou certains autres médicaments) peuvent véritablement l’altérer.

En parallèle, le microbiote évolue sans cesse, variant de façon minime à chaque repas. Tout au long de l’âge adulte, il change selon un cours si prévisible que l’on peut estimer votre âge grâce au seul examen de votre flore intestinale.

Comme l’a démontré récemment la start-up Insilico Medicine, basée à Hongkong, l’intelligence artificielle permet de lire cette «horloge microbiotique du vieillissement». Ses chercheurs ont recueilli des informations sur les microbiotes de 1165 habitants d’Europe, d’Asie et d’Amérique du Nord, à partir de jeux de données en libre accès. Environ un tiers des échantillons provenaient de personnes âgées de 20 à 40 ans, un tiers de quadragénaires et quinquagénaires, et un tiers d’individus de 60 à 90 ans.

Les scientifiques ont intégré dans un programme d’apprentissage automatique les données des microbiotes de 90 % des sujets, classés par âge. Puis ils ont appliqué les modèles trouvés par l’intelligence artificielle aux autres 10 % de microbiotes, non classés. Ils voulaient voir s’ils arrivaient ainsi à déterminer l’âge des hôtes initiaux de ces microbiotes. L’«horloge microbiotique du vieillissement » a livré des réponses exactes à quatre ans près.

Que cela nous apprend-il sur les changements physiques survenant avec l’âge –en particulier, sur l’affaiblissement de l’immunité, sur l’inflammation systémique et sur la fragilité de notre organisme? À l’Institut Babraham de Cambridge, des chercheurs ont tenté de le découvrir en recourant à des transplantations fécales. Sachant que le système immunitaire fonctionne moins bien avec l’âge, ils se demandaient si la transplantation d’excréments de jeunes souris chez des vieilles souris aurait un effet réparateur.

Avant la transplantation, les amas de follicules (ou plaques de Peyer) tapissant l’intestin grêle des vieilles souris présentaient une baisse significative de réaction immunitaire. Lorsque ces souris ont reçu des transplantations fécales de jeunes souris, la réponse immunitaire de leurs plaques de Peyer a été celle de sujets plus jeunes. Il semble, en ont conclu les scientifiques, que le ralentissement de la réaction immunitaire observée chez les souris âgées soit réversible. On peut lui «porter secours » en inoculant des microbes intestinaux de jeunes souris. Au vu de ces résultats, on peut se demander si une dose de selles « jeunes » pourrait être le secret d’une vieillesse passée en meilleure santé.

La transplantation fécale est une pratique courante dans la recherche sur les microbiotes des animaux. C’est aussi l’une des principales interventions cliniques à l’étude chez les humains. Elle permettrait d’introduire dans nos intestins des microbes susceptibles de combattre un large éventail de maladies. Et il ne s’agit pas là d’une simple spéculation.

La transplantation fécale est utilisée depuis une dizaine d’années pour traiter l’infection récidivante à Clostridium difficile, antibiorésistante, qui cause une infection intestinale grave et potentiellement mortelle. Selon Colleen Kelly, de l’université Brown, coresponsable du Registre national des transplantations de microbiote fécal des États-Unis, entre 12000 et 15000greffes de selles sont effectuées chaque année sous contrôle médical dans ce seul pays.

En général, les résultats sont bons. Mais, en juin dernier, l’Agence des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) a signalé qu’un patient était décédé d’une infection consécutive à une greffe. Celle-ci avait été réalisée avec des selles n’ayant pas fait l’objet d’un dépistage adéquat des bactéries résistantes aux médicaments.

Outre les transplantations fécales, les scientifiques envisagent d’autres méthodes pour manipuler notre microbiote. Ils étudient notamment le recours aux prébiotiques et aux probiotiques, ainsi que des changements du régime alimentaire ou des exercices physiques susceptibles de modifier la composition des cocktails microbiens présents dans le gros intestin.

Mais même les plus ardents partisans de la microbiotique admettent qu’il est difficile de tirer des conclusions sur le lien entre le microbiote et la santé humaine, et conseillent de ne pas se précipiter pour concevoir des traitements.

«La transplantation fécale et l’utilisation de microbiotes à des fins thérapeutiques suscitent beaucoup d’enthousiasme, observe Paul Wilmes, de l’université du Luxembourg, notant que des entreprises travaillent sur de nouveaux probiotiques visant à « restaurer un microbiote, pour qu’il soit en équilibre avec son hôte». C’est fort bien sur le papier (d’ailleurs, Wilmes connaît la valeur de la restauration écologique en matière d’environnement), mais un peu prématuré.

« Avant de pouvoir réaliser cela correctement et rationnellement, préconise-t-il, nous devons comprendre en quoi consiste réellement un microbiote sain et quelles sont les fonctions conférées par les microbiotes à l’hôte humain. Je ne crois pas que nous en soyons encore là. »